|
II, эндотелии-1, брадикинин, адреномедуллин и натрийуретические факторы) вносят свой "вклад" в развитие процессов, связанных с дисфункцией эндотелия и развитием клеточного апоптоза [203]. Немаловажная роль принадлежит нейротрофическим ростовым полипептидам (фактору опухолевого роста, трансформирующему ростовому фактору, фактору роста фибробластов, эндотелиальному фактору роста сосудов (УЕСР), инсулиноподобному фактору роста и др.), а также специфическим белкам клеточной адгезии и мембранного взаимодействия интегринам и селектинам [13, 16, 25, 202, 204]. В связи с тем, что регуляторные пептиды и нейротрофические ростовые факторы могут выполнять функцию как проапоптических (индуцирующих), так и антиапоптических агентов, их соотношение играет ключевую роль в стадийном формировании необратимых повреждений миоцитов, эндотелиальных и васкулярных клеток. Рассматривая проблему апоптоза, как сложный биологический и патохимический феномен, можно определить, что как нейропептиды, так и нейротрофические факторы представляют пример участия в пол и вариантной системе контроля функций на всех "этажах" физиолого-биохимической организации [21,49, 68]. Пути реализации программы апоптоза разнообразны и зависят как от индивидуальных особенностей клеток, так и от характера и степени выраженности внешних и внутренних воздействий. Многое в механизмах осуществления апоптоза остается неясным, сигнальные пути передачи апоптотического сигнала переплетаются с сигнальными путями других программ жизнедеятельности клеток, создавая сложную картину внутрии межклеточных взаимодействий, лежащих в основе регуляции и саморегуляции клеточного роста и дифференцировки. Однако некоторые механизмы достаточно изучены. Основными активаторами эффекторной фазы апоптоза ("демонтаж" клеточных структур) являются цистеиновые протеазы (каспазы). Они расщепляют белки, являющиеся мишенями для их действия. К настоящему времени у человека идентифицировано 14 видов 41 |
противодействующих развитию иеироапоптоза. Например, в исследованиях подтверждено участие фактора некроза опухоли (ТИР) в апоптозе глиальных и нейрональных клеток как следствие аутоиммунной нейропатологии и патологии мультисклероза [245*24^271]. Образование свободнорадикальных Р ^ продуктов, ингибировалось в нейронах стриатума нейротрофическим Г фактором мозга (ВоЫР).Новым направлением в исследовании нейропептидов стало определение их роли в регуляции апоптоза. Факты, демонстрирующие значимость нейропептидов и ростовых факторов в нормальной и патологической деятельности мозга, отражают организацию поливариантной системы химической регуляции, обеспечивающей как жизнеспособность и защиту нейронов от неблагоприятных влияний, так и программируемую гибель определенной части клеточной популяции в случае повреждения мозга[29-31]. Физиологически активные пептиды (ангиотензин II, эндотелии-1, брадикшшн, адреномедуллин и натрийуретические факторы) вносят свой "вклад" в развитие процессов, связанных с дисфункцией эндотелия и развитием клеточного апоптоза [19]. Немаловажная роль принадлежит нейротрофическим ростовым полипептидам (фактору опухолевого роста, трансформирующему ростовому фактору, фактору роста фибробластов, эндотелиальному фактору роста сосудов (УЕОГ), инсулиноподобному фактору роста и др.), а также специфическим белкам клеточной адгезии и мембранного взаимодействия ннтегрннам и селектинам \У [94^24^33^39^13,^23]. В X связи с тем, что регуляторные пептиды и нейротрофические^ ростовые факторы могут выполнять функцию как проапоптических (индуцирующих), так и антиапоптических агентов, их соотношение играет ключевую роль в стадийном формировании необратимых повреждений миоцитов, эндотелиальных и васкулярных клеток. Рассматривая проблему апоптоза, как сложный биологический и патохимический феномен, можно определить, что как нейропептиды, так и нейротрофические факторы представляют пример участия в поливариантной системе контроля функций на всех "этажах" физиолого-биохимической организации [1, 19, 26, 40,251]. Пути реализации программы апоптоза разнообразны и зависят как от индивидуальных особенностей клеток, так и от характера и степени выраженности внешних и внутренних воздействий, вызывающих ее включение (Схема 2). Схема 2]Основные пути апоптоза.(РАОО-связанный РА$-домен смерти; ТЯАОО-связанный с ТЫР-Я домен смерти) ТЫ*а эффееторных каспаз (каспаза -3, -6. -7) Многое в механизмах осуществления апоптоза остается неясным, сигнальные пути передачи апоптогического сигнала переплетаются с сигнальными путями других программ жизнедеятельности клеток, создавая сложную картину внутрии межклеточных взаимодействий, лежащих в основе регуляции и саморегуляции клеточного роста и дифференцировки. Однако некоторые механизмы достаточно изучены. Основными активаторами эффекторной фазы апоптоза ("демонтаж" клеточных структур) являются цистеиновые протеазы (каспазы). Они расщепляют белки, являющиеся мишенями для их действия. К настоящему времени у человека идентифицировано 14 видов каспаз, которые по своим функциональным особенностям разделяются на: активаторы цитокинов (каспазы-1, 4, 5, 13), шдукторы активации эффскторных каспаз (каспазы-2, 8, 9/Ш), эффекторныс ™ •,кп—" “оп™“ (“-3’ Касиазы-индукторы при обычном состоянии клетки неактивны и существуют в форме прокаспаз. Отсюда, действие разнообразных проапоптотичсских сигналов направлено на их активацию. В связи с этим выделяют 2 типа ведущих сигнальных путей [26]: 1. Повреждение ДНК, радиация, действие токсических агентов, действие глюкокортикоидов, прекращение цитокииовой регуляции, укорочение до критического уровня тсломеров активация каспазы-9; 2. Проапоптотичсские сигналы, возникающие при активации рецепторов "региона клеточной смерти" (например, РазК, ТЫРК)-активация каспазы-8 Рецептор смерти-5ОсШк гесср(ог 5 (ОН 5; ТНЛ1ЬН2 Т1\Г-КЕЬЛ ТЕО ЛРОРТОЫХ-ПЧОиСШС иалт НЕСЕРТОН 2; КШЕН/ОК 5; ТН1СК2). ТКА1Ь, названный также АР02Ь, является цитокином, членом семейства ТЫР, обладающий способностью индуцировать апоптоз большого \/ ряда клеток [206^28^51^256]. Используя лиганд-опосредованную очистку (пурификацию) и экстракты клеточных линий, подвергающиеся ТЯА1Ь индуцированному апоптозу \Уа1сгак е1 а1. (1997) идентифицировали ТКА1Ь рецептор, который они назвали ТКА11Л12 [363]. Используя сочетание ПЦР и генетического картирования, авторы выделили участок ДНК, ответственный за кодирование ТКА1Ы12. Предполагаемый 440 аминокислотный протеин, по видимому содержит сигнальный пептид, два пссвдоповтора, характерных для |