|
на третьем этапе развивается аутоиммунное воспаление, ведущее к разрушению хряща, с участием лимфоцитов, синтезирующих иммуноглобулины, полиморфно-ядерных клеток, макрофагов на фоне дефектного апоптоза. Центральную роль в деструкции хряща играют металлопротеиназы. Синтезируемые аутоантитела к компонентам синовиальной оболочки (не только ревматоидные факторы, но и антитела с другой специфичностью, например, к цитрулинированным пептидам, коллагену, глюкозо-6-фосфат изомеразе и др.), наряду с активированными Т-лимфоцитами, еще больше усиливают (амплифицицируют) воспалительную реакцию, вызывающую прогрессирующее повреждение суставных тканей [93, 289, 306, 327]. Пролиферирующая синовиальная оболочка вызывает эрозию суставного хряща, который начинает постепенно разрушаться, что приводит к деструкции костной ткани развивается характерная картина РА [264]. Помимо клеточных иммунных реакций в патогенезе РА большую роль играет гуморальный иммунный ответ, заключающийся в поликлональной Вклеточной активации, опосредованной дисфункцией регуляторных субпопуляций Т-клеток, моноцитов/макрофагов, нарушением синтеза и рецепции многих медиаторов, контролирующих пролиферацию, дифференцировку и функции Влимфоцитов [248,263]. Аутоиммунные нарушения встречаются у всех больных РА и служат для диагностики этого заболевания [147, 202, 202, 239]. В сыворотке крови больных РА регистрируется повышенное содержание РФ [20,224], антинуклеарного фактора [311], лимфоцитотоксических, антимитохондриальных и антикардиолипиновых антиел [310], антител к кератину [87,283], к коллагену [149] и др., а при генерализации процесса антинейтрофильные (ANCA) и анти-Ло-антитела [144, 162, 175, 188]. Методом вестерн-блотинга также были обнаружены анти-Sa/Ta и антиRA33 аутоантитела, специфичные только для РА [190]. ров Наиболее характерным для РА является присутствие ревматоидных фактоаутоантител, относящихся к различным классам иммуноглобулинов, направленных против различных антигенных участков иммуноглобулина G [224]. Присутствие в сыворотке крови больных РА ревматоидных факторов, являющих |
« Инициация Развитие и регуляция ФНО-а ИЛ-2 ИЛ-1 ИФН-Т ИЛ-6 ИЛ-8 ИЛ-10 ТФР-Ь ФНО-Ь ИЛ-4 МСОА Воспаленно Разрушение сустава В-клетки 4 Синовиоциты 4 Активация молекул адгезии Иммуноглобулины Металлопротеиназы I Лимфоциты, полиморфно-ядерные клетки, макрофаги Рисунок 2. Предположительная схема этапов патогенеза РА. —на третьем этапе развивается аутоиммунное воспаление, ведущее к разрушению хряща, с участием лимфоцитов, синтезирующих иммуноглобулины, полиморфно-ядерных клеток, макрофагов на фоне дефектного апоптоза. Центральную роль в деструкции хряща играют металлопротеиназы. Синтезируемые аутоантитела к компонентам синовиальной оболочки (не только ревматоидные факторы, но и антитела с другой специфичностью, например, к цитрулинированным пептидам, коллагену, глюкозо-6-фосфат изомеразе и др.), наряду с активированными Т-лимфоцитами, еще больше усиливают (амплифицицируют) воспалительную реакцию, вызывающую прогрессирующее повреждение суставных тканей [46, 167, 178, 193]. Пролиферирующая синовиальная оболочка вызывает эрозию суставного хряща, который начинает постепенно разрушаться, что приводит к деструкции костной ткани развивается характерная картина РА [150]. Помимо клеточных иммунных оеакыий в патогенезе РА большую соль играет гуморальный иммунный ответ, заключающийся в поликлональной 13клеточной активации, опосредованной дисфункцией регуляторных субпопуляций Т-клеток, моноцитов/макрофагов, нарушением синтеза и рецепции многих медиаторов, контролирующих пролиферацию, дифференцировку и функции Влимфоцитов [139,149]. Аутоиммунные нарушения' встречаются у всех больных РА и служат для диагностики этого заболевания [75, 113, 113, 135]. В сыворотке крови больных РА регистрируется повышенное содержание РФ [11,126], антинуклеарного фактора [181], лимфоцитотоксических, антимитохондриальных и антикардиолипиновых антиел [180], антител к кератину [42, 163], к коллагену [77] и др., а при генерализации процесса антинейтрофильные (ANCA) Методом также были обнаружены анти-Sa/Ta и анти-РАЗЗ аутоантитела, специфичные только для РА [105]. Наиболее характерным для РА является присутствие ревматоидных факторов —аутоантител, относящихся к различным классам иммуноглобулинов, направленных противразличных антигенных участков иммуноглобулина G [126]. Присутствие в сыворотке крови больных РА ревматоидных факторов, являющихся своеобразными маркерами аутоиммунных нарушений,. не только подтверждает диагноз заболевания, но часто характеризует его течение и прогноз [22]. \ Ревматоидные факторы, способны вступать во взаимодействие с IgG с образованием иммунных комплексов (ИК) [128]. Иммунные комплексы представляются важнейшим звеном иммунопатологических реакций, определяющим самоподдерживающее и прогрессирующее течение РА. Гиперпродукция, и как следствие этого, избыточная концентрация РФ и ИК в синовиальной оболочке и жидкости (до 85%), циркулирующей крови и тканях приводят к активации комплемента, который в свою очередь активирует кининовую, свертывающую и фибринолитическую системы, способствуют хемотаксису нейтрофилов и моноцитов. ИК подвергаются фагоцитозу мигрировавшими' нейтрофилами с выработкой деструктивных лизосомальных ферментов, простагландинов и других медиаторов воспаления, а также токсичных радикалов ки |