3) аутоантигены могут кодироваться набором генов, которые несут точечные мутации, приводящие к возникновению антигенных свойств у собственных белков; 4) формирование аутоантигенных детерминант вследствие нарушения процессинга собственных молекул. Дефекты апоптоза.в настоящее время считаются одним из ключевых мо* ментов в патогенезе аутоиммунных РЗ. Наряду с этим получены убедительные доказательства.участия АФК в индукции апоптоза [146, 245]. Появление внутриклеточных ферментов (ГР, КАТ, ПНФ и др.)-на поверхности апоптотических * телец в больших концентрациях может привести к срыву толерантности и началу выработки аутоантител к ним. 4 Перекрестные реакции с чужеродными антигенами*и соматические мута* ции также могут иметь место в инициации аутоантителогенеза.[249, 286, 339], но роль данных факторов представляется менее вероятной. В-нормальных условиях собственные белки приводят к развитию естественной толерантности, так как основные антигенные детерминанты собственных белков распознаются Т-клетками в.отсутствие ко-стимулирующего сигнала, а, следовательно, не могут вызвать образование антител. В'случае изменения’ конформации белка на его поверхности появляются те антигенные детерминанты, которые не участвовали в процессе выработки иммунологической толерантности, а, значит, распознаются-как.чужеродные антигены. При РА имеет место накопление АФК, вторичных свободнорадикальных * I продуктов, которые активно реагируют с молекулами в ближайшем окружении [146]. Очевидно, что наибольшему риску модификации будут подвергаться' молекулы, участвующие в детоксикации свободных радикалов, в том числе СОД, Р ГР, ЦП и каталаза: В-литературе описаны-окислительно-измененные формы,молекул С-реактивного белка [340], альбумина [89]; экспрессирующие скрытые антигенные эпитопы, против которых и направлены аутоантитела. Было-показано, что белки, модифицированные малоновым диальдегидом, приобретают свойства |
раженностью иммуновоспалительных реакций при этой форме заболевания. По данным литературы, при РА обнаружено усиление процессов антителообразования, более выраженное именно в группах больных с внесуставными проявлениями болезни [8, 91]. Результат взаимодействия антител с различными ферментами может быть неоднозначным: АТ могут ингибировать ферментативную активность полностью, частично или не изменять ее в зависимости от того, совпадают ли антигенные детерминанты с активным центром фермента или расположены за его пределами. Наряду с этим установлено, что в. присутствии субстрата происходит формирование и стабилизация оптимальной формы активного центра фермента, а крупная'белковая молекула, которой является антитело, при соединении с антигеном-ферментом может уменьшать подвижность определенных группировок фермента, нарушая индуцированное взаимодействие энзима и субстрата [10]. Молекула фермента может обладать несколькими детерминантными группировками, количество которых на молекуле белка имеет существенное значение для реализации ее антигенности. Аутоантитела при аутоиммунных РЗ направлены, как правило, к модифицированным протеинам и комплексам других молекул с белками, которые экспрессируют антигенные детерминанты, не доступные распознаванию имЧ t муннои системой у интактных молекул, но появляющиеся на их поверхности в результате модификации нативной трехмерной структуры [76,104,142]. В*нормальных условиях собственные белки приводят к развитию естественной толерантности, так как основные антигенные детерминанты собст* венных белков распознаются Т-клетками в отсутствие ко-стимулирующего сигнала, а, следовательно, не могут вызвать образование антител. В случае изменения конформации белка на его поверхности появляются те антигенные детерминанты, которые не участвовали в процессе выработки иммунологической толерантности, а, значит, распознаются как чужеродные антигены. |