|
очень низка [64]. В отличии от других опухолевых супрессоров, для которых характерны мутации прекращающие синтез белка, большинство (более 90%) мутаций р53 являются миссенс-мутациями, приводящими к замене одной из аминокислот в белковой молекуле на другую, и удлиняющими время жизни белка в несколько раз, что делает возможным его определение имму ноги стохимическими методами на срезах опухолей [59]. 1 Иммуногистохимические исследования показывают, что накопление продуктов мутантного р53 встречается в 40-60% случаев НМРЛ [54, 72, 100, 114, 138]. Большинство из этих исследований показывают, что частота гиперэкспрессии мутантного р53 выше в плоскоклеточных карциномах, чем в аденокарциномах. Гистологический тип НМРЛ представлялся значимым в работах Ьаис1ап$к‘ Г, Ьа1 Р.8. и др., где экспрессия р53 более часто выявлялась при ИРЛ. Оиапо, 8.0, и соавт., Ниап@ С. и соавт. также подтверждают связь экспрессии р53 с гистологическим типом опухоли, по ухудшение прогноза наблюдалось только при аденокарциноме [118, 121]. Мутации в гене р53 были также обнаружены в 39% образцов БАЛ [45], в 50% образцов мокроты [141] и в 33% образцов сыворотки крови [73] больных НМРЛ, в опухолевой ткани которых было выявлено данное нарушение. Роль прогностической значимости экспрессии р53 при раке легкого обсуждается в литерату ре [88, 90, 130, 170], но по-прежнему остается спорной, что, возможно, связано с методическими ошибками. В своих работах О. Роп*аш е1 а1. указывает на более короткий период общей и безрецидивной выживаемости у больных НМРЛ с экспрессией мутантного р53, чем у пациентов с р53-негативными образцами опухоли. Также высокая степень экспрессии мутантного р53 коррелировала с низкой дифференцировкой НМРЛ [77]. 8. Сгаяапо обобщил 14 исследований прогностической значимости р53 и его экспрессии при НМРЛ. Из 4 работ, в которых изучалась мутация гена, связь с более короткой выживаемостью была выявлена только в двух, а из 10 иммуногистохимических исследований: в 5 экспрессия мутантного р53 24 |
Кроме того, р53 способен репрессировать транскрипцию большого числа генов, среди которых Ьс1-2 и ВЕЬА, продукты которых играют роль ингибиторов апоптоза [144, 164]. Повреждения гена р53 имеют важное значение для развития целого ряда опухолей, в том числе РЛ. Так, 50-80% больных РЛ несут мутации данного гена [98]. Изменения в структуре р53 обнаружены на разных стадиях РЛ, а также в пренеопластических поражениях легких [183]. Мутации в гене р53 включают точковые замены (нонсенс и миссенс мутации), делеции и нарушения сплайсинга. Наиболее частым типом нуклеотидных замен, наблюдаемых при РЛ, являются С-Т транзиции, в отличие от других опухолей человека, где чаще встречаются О-А замены [67]. Такой тип замен ассоциирован со специфическим мутагеном бенз(А)пиреном, содержащимся в табачном дыме, тогда как другие агенты вызывают другие варианты точечных мутаций [98]. Кроме того, была обнаружена достоверная корреляция между частотой мутаций и сроками и интенсивностью курения у исследованных пациентов. О значении взаимосвязи факторов окружающей среды с генетическими нарушениями в гене р53 свидетельствуют и исследования, проводимые в определенных этнических группах [186]. Мутации в гене р53 были также обнаружены в 39% образцов БАЛ [44], в 50% образцов мокроты [157] и в 33% образцов сыворотки крови [79] больных НМРЛ, в опухолевой ткани которых было выявлено данное нарушение. По данным М1уа5ЬИа Т. е! а1. значительная экспрессия антионкогена р53 свидетельствует о высокой морфологической злокачественности опухоли, а плоскоклеточный рак легкого коррелирует с высоким содержанием ЕРО-рецепторов, ЮРВР-2 специфических белков, связывающих ЮР. В то же время ни в одном случае карциноидных опухолей не обнаружено белковых продуктов генов р53 и Ьс1-2 [144]. 32 Как1га\уа К. е1 а1. 1997г., не обнаружили существенной связи между прогнозом и экспрессией гена р53 у больных первичным немелкоклеточным раком легкого. Мутации гена р53 в первичном очаге выявлены 25,5% наблюдений [114]. В иммуногистохимических исследованиях с целью определения генетических онкомаркеров 11туег$кс оГ Ои1и, Сеп1га1 Нозрка1 (Финляндия, 1978-1994гг.) у 40 оперированных больных мелкоклеточным раком легкого содержание белка р53 в опухоли выявлялось в среднем в 37,5%, экспрессия Ъе1-2 в 50%. По данным авторов распространенность апоптоза находилась в обратной зависимости от степени опухолевого некроза и содержания белка р53, апоптоз чаще отмечался при выявлении маркера Ъе1-2 [78]. Роль прогностической значимости экспрессии р53 при раке легкого обсуждается в литературе [97, 98, 144, 197], но попрежнему остается спорной, что, возможно, связано с методическими ошибками. В своих работах С. Роп(аш е1 а1. указывает на более короткий период общей и безрецидивной выживаемости у больных НМРЛ с экспрессией мутантного р53, чем у пациентов с р53-негативными образцами опухоли. Также высокая степень экспрессии мутантного р53 коррелировала с низкой дифференцировкой НМРЛ [81]. 3. Огаг1апо обобщил 14 исследований прогностической значимости р53 и его экспрессии при НМРЛ. Из 4 работ, в которых изучалась мутация гена, связь с более короткой выживаемостью была выявлена только в двух, а из 10 иммуногистохимических исследований: в 5 экспрессия мутантного р53 коррелировала с укорочением периода жизни больных, в 3 была связана удлинением периода жизни, еще в 2 не оказывала никакого влияния [97]. В основном мутации белка р53 выключают функции нормального р53, который останавливает клеточный цикл в 01или 02фазе во время репликации ДНК. Поэтому мутации белка р53 могут 33 |