|
НМРЛ в 2003 году выполнилагруппа авторов по руководством Тап Э.Р. [163]. Было найдена достоверная связь между значительной экспрессией р53 и выживаемостью. Медиана выживаемости у пациентов с сильной и низкой/отрицательной экспрессией составила 61 и 44 месяцев, соответственно. Таким образом, большинство из исследователей [2Ьао V. Е1 а1., 1999; АЬгепсИ, 2003; СЬепе УЬ, 2003; Тап Э.Е., 2003; Тапака Р, 2002; РШшзк! }, 2001 и др.] в настоящее время делают вывод о реальной прогностической значимости определения мутаций/эксирессии р53 [45, 62, 136, 163, 185]. А встречающиеся разногласия в результатах исследований о вкладе нарушений функции р53 можно объяснить недостатками при выполнении исследований (например, малое количество опухолевой ткани в образце), отсутствием связи с ключевыми клинико-морфологическими характеристиками, использованием различных антител различными исследователями [163]. В основном мутации белка р53 выключают функции нормального р53, который останавливает клеточный цикл в (31или (52-фазе во время репликации ДНК. Поэтому мутации белка р53 могут потенциально обеспечивать генетическую основу устойчивости к некоторым химиопрепара гам. Ряд авторов [96, 108, 109, 141] сообщают, что экспрессия мутантного р53 коррелирует с резистентностью к химиотерапии на основе соединений платины при НМРЛ 11-1V стадий, причем при многофакторном анализе р53 показал себя статистически значимым маркером, предсказывающим химиоустойчивость при НМРЛ. 2) Вс1-2/Вах В общем сигнальном пути, приводящем к развитию апоптоза, выделяют две контрольные точки, в которых возможен выбор между реализацией программированной гибели и выживанием клетки. Этот выбор осуществляется с участием ряда родственных молекул. На первом этапе в качестве таких регуляторов выступают белки семейства Вс1-2/Вах. 26 |
Как1га\уа К. е1 а1. 1997г., не обнаружили существенной связи между прогнозом и экспрессией гена р53 у больных первичным немелкоклеточным раком легкого. Мутации гена р53 в первичном очаге выявлены 25,5% наблюдений [114]. В иммуногистохимических исследованиях с целью определения генетических онкомаркеров 11туег$кс оГ Ои1и, Сеп1га1 Нозрка1 (Финляндия, 1978-1994гг.) у 40 оперированных больных мелкоклеточным раком легкого содержание белка р53 в опухоли выявлялось в среднем в 37,5%, экспрессия Ъе1-2 в 50%. По данным авторов распространенность апоптоза находилась в обратной зависимости от степени опухолевого некроза и содержания белка р53, апоптоз чаще отмечался при выявлении маркера Ъе1-2 [78]. Роль прогностической значимости экспрессии р53 при раке легкого обсуждается в литературе [97, 98, 144, 197], но попрежнему остается спорной, что, возможно, связано с методическими ошибками. В своих работах С. Роп(аш е1 а1. указывает на более короткий период общей и безрецидивной выживаемости у больных НМРЛ с экспрессией мутантного р53, чем у пациентов с р53-негативными образцами опухоли. Также высокая степень экспрессии мутантного р53 коррелировала с низкой дифференцировкой НМРЛ [81]. 3. Огаг1апо обобщил 14 исследований прогностической значимости р53 и его экспрессии при НМРЛ. Из 4 работ, в которых изучалась мутация гена, связь с более короткой выживаемостью была выявлена только в двух, а из 10 иммуногистохимических исследований: в 5 экспрессия мутантного р53 коррелировала с укорочением периода жизни больных, в 3 была связана удлинением периода жизни, еще в 2 не оказывала никакого влияния [97]. В основном мутации белка р53 выключают функции нормального р53, который останавливает клеточный цикл в 01или 02фазе во время репликации ДНК. Поэтому мутации белка р53 могут 33 потенциально обеспечивать генетическую основу устойчивости к некоторым химиопрепаратам. Ряд авторов [104, 116, 117, 157] сообщают, что экспрессия мутантного р53 коррелирует с резистентностью к химиотерапии на основе соединений платины при НМРЛ Н-1У стадий, причем при многофакторном анализе р53 показал себя статистически значимым маркером, предсказывающим химиоустойчивость при НМРЛ. 2) В общем сигнальном пути, приводящем к развитию апоптоза, выделяют две контрольные точки, в которых возможен выбор между реализацией программированной гибели и выживанием клетки. Этот выбор осуществляется с участием ряда родственных молекул. На первом этапе в качестве таких регуляторов выступают белки семейства Ьс1-2/Ьах. Вс1-2 представляет собой продукт протоонкогена Ьс1-2, гомолога гена сес19 С. е1е&ап$. Белок Ьс1-2 имеет молекулярную массу 26кД и локализуется на наружной поверхности митохондрий; он причастен к регуляции их трансмембранного потенциала. Экспрессия гена Ьс1-2 регулируется в процессе развития лимфоцитов, в иммунной системе с экспрессией Ьс1-2 коррелирует устойчивость клеток к индукции апоптоза; особенно ярко это проявляется в зародышевых центрах, где выживаемость активированных В-лимфоцитов прямо связана с экспрессией Ьс1-2. Гиперэкспрессия трансфецированного гена Ьс1-2 приводит к таким же последствиям, как мутация генов Раз-рецептора и Раз-лиганда. Аналогичной активностью обладают родственные белки Ьс1-Хь, ВШ, Мс11, а также гетеродимер белков Ьс1-2 и Вах [2, 15]. Противоположной активностью обладает гомодимер Вах/Вах: он является одним из факторов, активирующих сериновые протеазы. Сходный эффект имеют его гомологи Ваб, Вак, В1к, а также Ьс1х5, Ьс1-хь и Ъс1-х$, обладающие противоположной активностью, которые образуются в результате альтернативного сплайсинга про34 |