|
Одним из путей активации апоптоза является, так называемый,, митохондриальный путь, потому что митохондрии играют в нем ключевую роль. Этот путь инициируется различными повреждающими воздействиями, вызывающими увеличение; проницаемости митохондриальной мембраньь и выход различных митохондриальных белков (цитохром; О, А1Р (Ароргоз'13 1пс1исш§ Расюг и др.) в цитоплазму, которые и вызывают смерть, клетки. Ключевую; роль в регуляции проницаемости, митохондриальной мембраны играют белки семейства Вс!2, подразделяющиеся на* несколько подгрупп иобладающих проили антиапоптотической активностью. Предполагается, что антиапоптотические белки (Вс1-2 и др.), локализуясь в мембранах митохондрий, закрывают каналы, через которые осуществляется выброс цитохрома С и А1Р. Проапоптотические белки (Вах и др.) при апоптогенных сигналах перемещаются из цитоплазмы в митохондриальную мембрану, где и стимулируют открытие каналов, через которые выходит, в частности, цитохром С. Кроме того, белки подсемейства Вах образуют соединения с белками Вс1-2, Вс1-х, что возможно открывает закрытые до того каналы. Таким образом, изменение экспрессии белков семейства Вс1-2 ингибирует проницаемость митохондриальной мембраны для цитохрома С и А1Р. Экспрессия Вс1-2 при плоскоклеточном раке легкого (ПРЛ) (25-40%) сравнительно выше, чем в аденокарциномах (около 10%) и коррелирует с нейроэндокринной дифференцировкой 11МРЛ (Вс1-2-положительные опухоли часто экспрессируют нейроэндокринные маркеры) (48, 96, 104, 143). Находят обратную зависимость между экспрессией Вс1-2 и накоплением р53 при иммуногистохимическом анализе операционных образцов НМРЛ (77, 112). Возможно, достаточно только мутаций р53 или увеличения экспрессии Вс1-2, чтобы нарушить процессы апоптоза при НМРЛ, а Вс1-2положительные опухоли могут быть менее агрессивными [77]. Имеются противоречивые данные овлиянии Вс1-2 на выживаемость больных НМРЛ [48, 78, 96; 105, 143]. Так в частности показано, что в опухолях больших размеров с метастазами в регионарные лимфатические узлы и |
кулярно-генетических и иммунологических характеристик опухоли, влияющих на ее рост, дифференцировку, метастатическую активность, а так же на способность иммунной системы реагировать на антиген. Этот аспект, в настоящее время, широко обсуждается как в отечественной так и зарубежной литературе. Оценивая данные литературы по экспрессии онкобелков в качестве прогностических факторов для плоскоклеточного рака легкого особое внимание обращают на себяр53, Вс1-2, УЕСГу Ю-67. Р53 регулирует прохождение клетки по митотическому циклу, требуется для активации некоторых форм апоптоза, и его мутации могут быть связаны с агрессивностью течения заболевания и устойчивостью опухоли к химиотерапии. В сообщении [О.Роп1аш е* а1. 1995] указано на более короткий период общей и безрецидивной выживаемости больных НМРЛ с экспрессией мутантного р53. Высокая степень экспрессии мутантного р53 коррелировала с низкой дифференцировкой НМРЛ. Вс1-2 белок, ингибирующий апоптоз. Имеются противоречивые данные о влиянии Вс1-2 на выживаемость больных НМРЛ [С.Роп1аш е! а1. 1995, Н^азЫуата М. 1997, Кшзег И. 1996]. Так в частности показано, что в опухолях больших размеров с метастазами в регионарные лимфатические узлы и низкой степенью дифференцировки выявлялись высокие значения Вс1-2. УЕОР сосудистый фактор роста эндотелия считается одним из важнейших индукторов опухолевого ангиогенеза. Экспрессия УЕОР в плоскоклеточном раке легкого обратно коррелировала с общей выживаемостью пациентов и была выше в случаях выявлена метастазов в лимфатические узлы [СгаЛ Р. 8. 1994, \Уек1пег N. 1995]. Уровень экспрессии Кл-67 маркер пролиферативной активности. Иммуноокрашивание Кл-67 значительно чаще присутствует в клетках поздней С1, 8, 02 и М фазах клеточного цикла. Уровень 7 Имеются противоречивые данные о влиянии Ьс1-2 на выживаемость больных НМРЛ [47, 82, 104, 113, 159]. Так в частности показано, что в опухолях больших размеров с метастазами в регионарные лимфатические узлы и низкой степенью дифференцировки выявлялись высокие значения Ьс1-2. В тоже время экспрессия белка Ьс1-2 сравнительно выше при плоскоклеточном раке легкого (2540%), чем в аденокарциноме (около 10%) и при МРЛ (70-95%), чем при НМРЛ (10-40%) [113]. В ряде исследований была найдена обратная зависимость между экспрессией Ьс1-2 и мутантного р53 при иммунногистохимическом анализе операционных образцов НМРЛ [82, 119]. Это подтверждает гипотезу, что: либо мутации р53, либо гиперэкспрессии Ьс1-2 достаточно, чтобы нарушить механизм апоптоза при НМРЛ, и что Ьс1-2-положительные опухоли могут быть менее агрессивными, чем опухоли, положительные по мутантному р53 [82]. По данным НИИ ЭДиТО РОНЦ РАМН им. Н.Н. Блохина, Москва (1999г.), семейство генов Ъс1-2 играет роль в химиорезистентности через ингибирование апоптоза в опухолевых клетках. Так оказалось, что уровень Ьс1-2 в опухолях после химиотерапии у пациентов с устойчивостью к определенным препаратам выше по сравнению с образцами от пациентов, не получавшими до этого терапию. По результатам исследований Ьс1-2 оказывает разное влияние на резистентность опухолей к проводимой терапии и прогноз исхода заболевания. В одних типах опухолей экспрессия Ьс1-2 коррелирует с лучшим прогнозом при НМРЛ, раке яичника, в других с худшим при неходжкинских лимфомах [2]. В свою очередь белок Вах является стимулятором апоптоза. Ьс1-2 и Вах являются членами одного семейства. Эти белки способдукта одного гена. Комбинация указанных факторов и соотношение их экспрессии определяет выбор в первой контрольной точке апоптоза. 35 |