41 ными (опсонины) субстанциями. Большую роль в этом процессе играют адгезивные молекулы, способствующие миграции фагоцитирующих клеток к воспалительному очагу, а также эозинофилы и базофилы [56]. Воспаление и иммунные реакции контролируются иммунокомпетеитными клетками и различными цитокинами (провоспалительными — ФНО-а, 1Ь-1р, 1Ь-2 и другими, а также противовоспалительными 1Ь-4, 1Т-10), экспрессией или супрессией регулирующих рецепторов и адгезивных молекул. При этом цитокины и адгезивные молекулы оказывают регулирующее влияние друг на друга. Существенная роль в регуляции этих процессов принадлежит антипротеиназной системе, которая совместно с сывороточными гидролизами контролирует распределение, уровень активности и деградации ключевых цитокинов (ФНО-а, ГЬ-1р, 1Ь-2, 1Ь-6, интерферонов и др.). Гидролазы, продуцирующиеся различными клетками, обладают способностью «раскалывать» или инактивировать цитокины, а также блокировать их продукцию [266]. Наряду с этим они могут подавлять экспрессию цитокиновых рецепторов, осуществлять их элиминацию с клеток (шединг), а также тормозить активность адгезивных молекул [123]. Процесс физиологического отщепления и резорбции выполнивших свою функцию рецепторов (шединг) регулируются локальной и/или системной протеолитической (сывороточной) активностью. Важным является и тот факт, что в отличие от иммунных регуляторных систем, активация которых происходит только при определенных условиях, протеолитическая сывороточная активность является постоянно функционирующей неспецифической регуляторной системой. Она реагирует на любые отклонения в гомеостазе и способствует поддержанию иммунного баланса в организме [134]. Нарушение регуляции выработки цитокинов может быть связано с нарушением выделения а2-макроглобулина макрофагами. Одной из причин этого может являться блокада макрофагов вследствие перекрестной реакции Рс-рсцспторов с иммунными комплексами [141]. Назначение протеолитических ферментов ведет к снятию этой блокады. Также отмечается повышение |
54 ствие иг VИго на мононуклеарные клетки периферической крови приводит к доза-зависимому увеличению образования фактора некроза опухоли, интерлейкина 1-(3 и интерлейкина-6 [276]. Спустя всего 2-4 часов после инкубаций, продукция ТИР увеличивается и достигает максимальных значений, спустя 6 часов после воздействия папаином, 10 часов под воздействием амилазы и 12 часов после использования бромелаина. Аналогичные результаты были получены и у здоровых добровольцев [17]. Однако в детской хирургии исследований, проводимых по изучению Применение смеси энзимов способствовало продукции большего количества ТКР-а, интерлейкина 1-р и интерлейкина-6 ех у/уо монуклеарами крови [231]. Уже через 1-3 часа после приема ферментной смеси уровень ТЫР-а достигал максимальных значений (значительно более высоких величин, чем при назначении 1РЛ-у). В исследованиях т у/уо протеиназы оказывают цитокинрегуляторное действие. После достижения определенного уровня дальнейшая стимуляция не вызывает увеличения образования цитокинов, так как их количество, которое клетки способны продуцировать ограничено. При избытке стимулирующих факторов в организме автоматически начинает преобладать обратное регуляторное действие ферментотерапии, которое, в соответствии с современными представлениями, оказывает влияния на различные уровни метаболизма цитокинов. Повышение протеолитической активности поддерживает процесс физиологического расщепления полимеризированных цитокинов или цитокин-рецепторных комплексов при их высоких концентрациях [174]. Длительность воспалительных и репаративных процессов зависит от интенсивности миграции клеток и активности фагоцитоза, который сопряжен с хемотаксическими (компонент комплемента, цитокины) и фагоцитарными (опсонины) субстанциями. Большую роль в этом процессе играют адгезивные молекулы, способствующие миграции фагоцитирующих клеток к воспалительному очагу, а также эозинофилы и базофилы [56]. Воспале 55 ние и иммунные реакции контролируются иммунокомпетентными клетками и различными цитокинами (провоспалительными ФНО-а, 1Ь-1р, 1Ь-2 и другими, а также противовоспалительными 1Ь-4,1Ь-10), экспрессией или супрессией регулирующих рецепторов и адгезивных молекул. При этом цитокины и адгезивные молекулы оказывают регулирующее влияние друг на друга. Существенная роль в регуляции этих процессов принадлежит антипротеиназной системе, которая совместно с сывороточными гидролазами контролирует распределение, уровень активности и деградации ключевых цитокинов (ФНО-а, 1Ь-1Р, 1Ь-2,1Ь-6, интерферонов и др.). Гидролазы, продуцирующиеся различными клетками, обладают способностью «раскалывать» или инактивировать цитокины, а также блокировать их продукцию [266]. Наряду с этим они могут подавлять экспрессию цитокиновых рецепторов, осуществлять их элиминацию с клеток (шединг), а также тормозить активность адгезивных молекул [124, 199]. Процесс физиологического отщепления и резорбции выполнивших свою функцию рецепторов (шединг) регулируются локальной и/или системной протеолитической (сывороточной) активностью. Важным является и тот факт, что в отличие от иммунных регуляторных систем, активация которых происходит только при определенных условиях, протеолитическая сывороточная активность является постоянно функционирующей неспецифической регуляторной системой. Она реагирует на любые отклонения в гомеостазе и способствует поддержанию иммунного баланса в организме [17]. Цитокины связываются с клетками-мишенями через их соответствующие цитокиновые рецепторы и, таким образом, вызывают в клетке сигнальную трансдукцию. Считается, что шеддинг цитокиновых рецепторов это возможный регуляторный механизм противодействия массивному выбросу цитокинов [286]. Частично цитокины индуцируют соответствующие рецепторы на клеточной поверхности клеток мишеней. Поэтому часто избыточный выброс цитокинов коррелирует с избыточным образованием ци 56 токиновых рецепторов. Таким образом, последствия избыточной экспрессии цитокинов уменьшаются. Отщепленные адгезивные молекулы связываются с соответствующими адгезивными рецепторами других клеток и вызывают сигнальную трансмиссию. Таким образом, они могут выполнять функцию веществпередатчиков информации. При этом свободные цитокиновые рецепторы связываются с соответствующими им цитокинами. Сигнальная трансмиссия в клетку при этом отсутствует. Они препятствуют избыточной продукции цитокинов и/или образуют легкодоступный резервуар цитокинов [293]. Шеддинг рецепторов, таким образом, представляется одним из механизмов действия цитокин-регуляторной системы. Превращение нативного аг-макроглобулина в активную форму, также способствует удалению цитокинов и является еще одним механизмом регулирования удаления избыточного количества цитокинов [91]. Кроме этого, повышение протеолитической активности сыворотки вызывает переход "медленных” форм в "быстрые" формы и, таким образом, ускоряет деструкцию цитокин<Х2-макроглобулиновых комплексов. Нарушение регуляции выработки цитокинов может быть связано с нарушением выделения аг-макроглобулина макрофагами. Одной из причин этого может являться блокада макрофагов вследствие перекрестной реакции Рс-рецепторов с иммунными комплексами [196]. Назначение протеолитических ферментов ведет к снятию этой блокады. Также отмечается повышение фагоцитарной возможности за счет разрушения иммунных комплексов, которые при своем разрушении приводят к увеличению количества Рс-рецепторов. В послеоперационном периоде полиферментные препараты ускоряют процесс заживления раны и выздоровления, а также улучшают противоопухолевый иммунитет. Как демонстрируют многочисленные клинические исследования, касающиеся периоперативной и посттравматической сис |