развитию бивентрикулярной дилятации с отсутствием фибротических изменений в миокарде [241], или левожелудочковой гипертрофии с повышенным фиброзом [166]. У больных с разными сердечно-сосудистыми заболеваниями аутоантитела к Pi-адренорецепторам определяются от 30% до 95% случаев, тогда как у здоровых лиц частота их выявления варьирует от 0% до 16% [36, 53, 116,169, 256]. Аутоантитела к (3]-адренорецепторам являются иммуноглобулинами класса G. Их антигенный эпитоп находится на участке 197-222 последовательности аминокислотных остатков в составе предполагаемой второй внеклеточной петли молекулы рецептора. В составе антигенного эпитопа имеются три остатка Cys, которые потенциально важны для связывания рецептором лиганда. Антигенный эпитоп специфичен именно для РI-адренорецептора [46, 294]. Аутоантитела к pi-адренорецепторам резко повышают частоту сокращения культивированных кардиомиоцитов [294]. Положительный хронотропный эффект аутоантител к Pi-адренорецепторам анулируется селективными Р-адреноблокаторами. Конкурируя с класическими радреноблокаторами, антитела находят свои антигены на первой или второй экстрацелюлярной петле рецептора. Несмотря на то, что антитела связываются с антигенами экстрацелюлярных областей и не на агонист связывающую поверхность рецептора, они могут активировать каскадную реакцию стимуляции Р адренорецептора. Аутоантитела активируют аденилатциклазу (АЦ) через Pi-адренорецептор и умеренно повышают циклический АМФ (цАМФ). Более того, они активируют цАМФ —зависимую протеинкиназу А (ПКА) [223. 360, 373]. Аутоантитела к Pi-адренорецепторам при постоянной стимуляции рецептора приводят к повреждению миокарда при отсутствии повышенного уровня катехоламинов [222, 225, 241, 271, 297, 298]. По данным Jahns R. и |
неоантигены. Их экспрессия провоцирует выработку Ти В-лимфоцитов и специфических аутоантител (антитела к митохондриям, адренорецепторам, актину, миозину, гранслокаторным белкам АТФ) [2,6,14,15]. Волее чем десятелетие назад было установлено, что вторая эксграцелюлярная петля pi-адренорецептора предствляег собой важный аутоантиген входящий в эпитопы Т и В лимфоцитов. Аутоантитела ко второй экстрацелюлярной петле р{-адренорецептора у кроликов приводит к развитию бивентрикулярной дилятации с отсутствием фибротических изменений в миокарде [146], или левожелудочковой гипертрофии с повышенным фиброзом [98]. У больных с разными сердечно-сосудистыми заболеваниями аутоангитела к Pi-адренорецепторам определяются от 30% до 95% случаев, тогда как у здоровых лиц частота их выявления варьирует от 0% до 16% [21,28,64,101,158]. Аутоантитсла к pi-адренорецепторам являются иммуноглобулинами класса G. Их антигенный эпитоп находится на участке 197-222 последовательности аминокислотных остатков в составе предполагаемой второй внеклеточной петли молекулы рецептора. В составе антигенного эпитопа имеются три остатка Cys, которые потенциально важны для связывания рецептором лиганда. Антигенный эпитоп специфичен именно для Pi-адренорецептора [24,187]. Аугоантитела к pi-адренорецепторам резко повышают частоту сокращения культивированных кардиомиоцитов [187]. Положительный хронотропный эффект аутоантител к Pi-адренорецепторам анулируется селективными [3-адреноблокаторами. Конкурируя с класическими Р-адреноблокаторами, антитела находят свои антигены на первой или второй экстрацелюлярной петле рецептора. Несмотря на то, что антитела связываются с антигенами экстрацелюлярных областей и не на агонист связывающую поверхность рецептора, они могут активировать каскадную реакцию стимуляции р адренорецептора. Аутоантитела активируют аденилатциклазу (АЦ) через Pi-адренорецептор и умеренно повышают циклический АМФ (цАМФ). Более того, они активируют цАМФ зависимую протеинкиназу А (ПКА) [135,242]. Аутоантитела к pi-адренорецепторам при постоянной стимуляции рецептора приводят к повреждению миокарда при отсутствии повышенного уровня катехоламинов. По данным Jahns R. и соавт.,2004 [102] и Matsui S. и соавт., 1997 [146] у экспериментальных животных на фоне постоянного воздействия аутоантител к Pi-адренорецепторам in vivo к 9 месяцу отмечалось развитие прогресирующей лсвожелудочковой дилятации и дисфункции. В опытах in vitro показано, что аутоантитела к р-адренорецепторам увеличивают продолжительность потенциала действия, активируют L-тип Са2 каналов, увеличивают ток Са:+ в клетку [55]. Повышенный уровень внутриклеточного Са2+ может вызвать электрофизиологическую нестабильность кардиомиоцитов и способствовать развитию аритмии по механизму триггерной активности [242]. Аутоантитела к pi-адренорецепторам через постоянную непрерывную стимуляцию pi-адренорецептора могут способствовать формированию субстрата для механизма re-entry за счет формирования очагов фиброза, гипертрофии, некроза и апоптоза кардиомиоцита [146]. Есть лишь отдаленные сообщения о выявлении у части больных с идиопатическими желудочковыми аритмиями аутоантител к Pi-AP миокарда, но они крайне немногочисленны [50,51,74]. В работах Chiale Р. и соавт., 1995 [50] установлено, что у больных с ДКМП, осложненной желудочковыми аритмиями и нарушениями проводимости, аутоантитела к Pi-адренорецепторам выявляются значительно чаще, чем у больных с ДКМП без этих осложнений, iwata М. и соавт., 2001 [98] обследовали 104 пациентов с ДКМП. У этой категории больных выявление аутоантигел ко второй внеклеточной петле [3]-адренорецепторам ассоциировалось с наличием политопных желудочковых экстрасистол и желудочковой тахикардии, но не с общим количеством желудочковой эктопической активности. Эта взаимосвязь может отражать наличие аритмогенных эффектов аутоантител. |