|
свидетельствующая об увеличении эффективности опиоидов с возрастанием гидрофобности молекулы. Еще одно свойство в молекуле опиатов оказалось существенным для проявления ингибирующей активности наличие положительного заряда у атома азота при физиологических значениях pH. Все опиаты, как известно, имеют рК (константу диссоциации) около 8, т.е. при более кислых значениях pH существенно возрастает количество заряженных молекул, и, по-видимому, этим объясняется конкурентность с Mg при ингибировании окислительного фосфорилирования [218]. Следует отметить, что ионы магния необходимы для нормального функционирования ферментов, связывающих адениннукдеотиды, и их вытеснение опиатами, естественно, снижает активность ферментов сопряжения дыхания и образованием АТФ. Действие морфина и его производных на окислительное фосфорилирование в митохондриях не ограничивается только блокированием ферментов митохондриальной мембраны. Известна способность эпоксидов, продуктов минорных путей химической модификации морфина, вследствие электрофильной реактивности критически изменять структуру биологических мембран [126]. В присутствии опиатов дезорганизация митохондрий приводит к увеличению калиевой проницаемости и к выходу этих ионов из органелл в среду. Ионы калия регулируют осмотическое давление, состояние зараженности мембран и степень сопряжения в системе окислительного фосфорилирования. В митохондриях имеется эндогенная система, регулирующая содержание в них ионов калия: система Са2+ фосфолипаза А2 лизокардиолипин. Собственно агентом, увеличивающим калиевую мембранную проницаемость, является лизокардиолипин, который образуется из кардиолипина фосфолипида мембраны митохондрий под действием присутствующей в ней фосфолипазы А2. Активность данного фермента резко повышается при увеличении концентрации свободного 2 + кальция. Установлена четкая конкуренция между морфином и ионами Са за I места связывания в мембранных структурах [70]. |
неспецифическими монооксигеназами микросом и экскретируется в виде норморфина. Морфин и кодеин способны взаимопревращаться в реакциях Ометилирования-деметилирования. Наконец, в катализируемой морфин-6дегидрогеназной реакции морфин окисляется до морфинона [234], который реагирует с SH-группами белков и вызывает снижение внутриклеточной концентрации восстановленного глутатиона [162] важного компонента антиокислительной защиты клетки. 1.1. Влияние наркотических веществ на состояние метаболических процессов в организме Ингибирующее действие наркотиков на тканевое дыхание, влияние на метаболизм и биоэнергетику клетки Морфин и его производные подавляют окислительное фосфорилирование в митохондриях, ингибируя активность одного из ферментов данной системы, а именно адениннуклеотидтранслоказы. Известно, что в молекуле морфина и его производных существует фенантреновое ядро. При сравнении представителей опийного ряда выявлена закономерность, свидетельствующая об увеличении эффективности гидрофобности молекуле опиатов оказалось существенным для проявления ингибирующей активности наличие положительного заряда у атома азота при физиологических значениях pH. Все опиаты, как известно, имеют рК (константу диссоциации) около 8, т.е. при более кислых значениях pH существенно возрастает количество заряженных молекул, и, по-видимому, этим объясняется конкурентность с Mg“ при ингибировании окислительного фосфорилирования [210]. Следует отметить, что ионы магния необходимы для нормального функционирования ферментов, связывающих адениннукдеотиды, и их вытеснение опиатами, естественно, снижает активность ферментов сопряжения дыхания и накопления энергии. Действие морфина и его производных на окислительное фосфорилирование в митохондриях не ограничивается только блокированием ферментов митохондриальной мембраны. В присутствии опиатов дезорганизация митохондрий приводит к увеличению калиевой проницаемости и к выходу этих ионов из органелл в среду. Ионы калия регулируют осмотическое давление, состояние заряженности мембран и степень сопряжения в системе окислительного фосфорилирования. В митохондриях имеется эндогенная система, регулирующая содержание в них ионов калия: система Сафосфолипаза А2 лизокардиолипин. Собственно агентом, увеличивающим калиевую мембранную проницаемость, является лизокардиолипин, который образуется из кардиолипина фосфолипидов мембраны митохондрий под действием присутствующей в ней фосфолипазы А2. Активность данного фермента резко повышается при увеличении концентрации свободного кальция. Установлена четкая конкуренция между I морфином и ионами Са за места связывания в мембранных структурах [70]. Таким образом, анализ влияния опиатов на функции митохондрий позволяет не только установить феномен нарушения этими веществами работы основной «энергетической станции» клетки, но и раскрывает механизм взаимодействия молекул опиатов с конкретными компонентами митохондриальных ферментных систем, что помогает объяснить молекулярные механизмы действия этих наркотиков на другие биохимические процессы. Первичная тканевая гипоксия, развивающаяся в результате угнетения тканевого дыхания опиатами, вызывает метаболические сдвиги, затрагивающие различные процессы: энергетику клетки, катаболизм и анаболизм белков, липидов и углеводов. Белковый обмен Известно, что при гипоксических состояниях, в связи со снижением уровня АТФ, усиливается катаболизм белковых молекул и аминокислот, сопровождающийся активированием аминотрансфераз [57]. Синтез белка в |