|
мембраны. Последнее может иметь место в клетках, обедненных опиоидными рецепторами. В настоящее время не установлено, может ли молекула морфина влиять на микровязкость липидов в клетках, практически лишенных опиоидных рецепторов, например гепатоцитах или эритроцитах. В печени потенциация токсических свойств морфина происходит в результате окисления его цитохромом Р-450 в микросомах и морфин-6-дегидрогеназой в цитозоле с образованием минорных метаболитов. Наряду с предполагаемыми9 свойствами эпоксидов, несущих электорофильные участки, необратимо связываться и повреждать биомолекулы, имеющие витальное значение для клетки, необходимо учитывать, что их свободнорадикальные формы могут действовать как инициаторы ПОЛ мембран [88, 90]. Этому процессу способствует и резкое уменьшение содержания компонентов антиоксидантной системы в результате метаболизма наркотика [114, 106, 109, 120]. Так, восстановленный глутатион играет важную роль в клетке как компонент системы неспецифической резистентности, в том числе, антиоксидантной зашиты. Кроме того, как кофактор глутатион пероксидазы, восстановленный глутатион участвует в восстановлении перекисей липидов, блокируя рост новых цепей в процессе ПОЛ. Снижение его концентрации при введении морфина можно рассматривать как истощение неспецифических защитных ресурсов клетки и появление условий для развития неконтролируемых перекисных процессов, ведущих к деградации мембран [50]. Итак, в условиях гипоксии, развивающейся на фоне приема морфина и его токсического действия, изменяется фосфолипидный состав плазматической, митохондриальной и других мембран клеток: прогрессивно снижается содержание кардиолипина фосфатидилхолина и фосфатидилэтаноламина, но возрастает уровень лизофосфатидилхолина и насыщенных жирных кислот. Это связано не только с нарушением биосинтеза фосфолипидов, но и с усилением их гидролиза фосфолипазой А2, которая активируется в условиях гипоксии и высокой концентрации ионов |
образовании сурфактанта легких. Показано, что морфин влияет на текучесть билипидного слоя мембран как in vivo, так и in vitro [186]. Частично флуидизирующий эффект морфина определяется непосредственным специфическим и неспецифическим взаимодействием наркотика с липидами мембраны. Последнее может иметь место в клетках, обедненных опиоидными рецепторами. В настоящее время не установлено, может ли молекула морфина влиять на микровязкость липидов в клетках, практически лишенных опиоидных рецепторов, например гепатоцитах или эритроцитах. В печени потенциация токсических свойств морфина происходит в результате окисления цитохромом Р-450 в микросомах и морфин-6-дегидрогеназой в цитозоле. Продукты микросомальной активации морфина на сегодняшний день не идентифицированы. Наряду с предполагаемыми свойствами метаболитов морфина, несущих электорофильные участки, необратимо связываться и повреждать биомолекулы, имеющие витальное значение для клетки, необходимо учитывать, что их свободнорадикальные формы могут Щ действовать как инициаторы ПОЛ мембран [70]. Этому процессу способствует и резкое уменьшение содержания компонентов антиоксидантной системы: токоферола [121] и восстановленного глутатиона [89] в результате метаболизма наркотика. Восстановленный глутатион играет важную роль в клетке как компонент системы неспецифической резистентности, в том числе, антиоксидантной зашиты. Кроме того, как кофактор глутатион пероксидазы восстановленный глутатион участвует в восстановлении перекисей липидов, блокируя рост новых цепей в процессе ПОЛ. Снижение его концентрации при введении морфина можно рассматривать как истощение неспецифических защитных ресурсов клетки и появление условий для развития неконтролируемых перекисных процессов, ведущих к деградации мембран. Наряду со снижением внутриклеточной концентрации восстановленного глутатиона в органах активно метаболизирующих морфин, не следует оставлять без внимания стимулируемый опиатами выброс катехоламинов в кровяное русло. Показано существенное увеличение в плазме крови вторичных (диеновые коньюгаты) и третичных (Шиффовы основания) продуктов ПОЛ при избытке катехоламинов у крыс в условиях иммобилизационного стресса [139]. Итак, в условиях гипоксии, развивающейся на фоне приема морфина и его токсического действия, изменяется фосфолипидный состав плазматической, митохондриальной и других мембран клеток: прогрессивно снижается содержание кардиолипина, фосфатидилхолина и фосфатидилэтаноламина, но возрастает уровень лизофосфатидилхолина и насыщенных жирных кислот. Это связано не только с нарушением биосинтеза фосфолипидов, но и с усилением их гидролиза фосфолипазой А>, которая активируется в условиях гипоксии и высокой концентрации ионов кальция. Кроме того, полиненасыщенные жирные кислоты усиленно подвергаются перекисному окислению. Последствия этих изменений многочисленны: увеличение проницаемости плазматической мембраны для ионов водорода, натрия, калия, выход внутриклеточных белков и других соединений, высвобождение лизосомальных ферментов и усиление гидролиза компонентов клетки, снижение эффективности митохондриальной дыхательной цепи и развитие гипоэнергетических состояний. Некоторые авторы [118] отмечают, что любое нарушение в антиоксидантной системе организма, возникающее в ответ на активацию ПОЛ, влечет за собой включение такого защитного механизма, как уменьшение подачи кислорода в ткани, что замыкает порочный круг формирующейся под влиянием наркотиков тканевой гипоксии (рис.1). Таким образом, морфин может либо сам запускать патогенные процессы, либо вызывать такие нарушения в системах неспецифической резистентности клетки, которые подрывают эффективность защитных реакций в ответ на неблагоприятное воздействие внешней среды. Поскольку активация процессов перекисного окисления липидов является одним из основных последствий гипоксии, изучение данного явления при наркотической зависимости представляется нам одной из основных задач. |