Эндотелий секретирует мощные вазоактивные вещества: вазодилататоры (N0, эндотелиальный гиперполяризующий фактор, простациклин) и вазоконстрикторы (AT II, эндотелии, свободные радикалы педоокисленных жирных кислот, простагландин БЗальфа и тромбоксан А2) [I, 18, 28, 47, 70]. Наиболее важным вазодилататором считается NO. NO вызывает расслабление гладкомышечных клеток (ГМК) сосудов за счет снижения концентрации Са“ в цитоплазме, опосредованного цГМФ; влияет на свертывание крови, подавляя агрегацию тромбоцитов и экспрессию молекул адгезии на моноцитах и нейтрофилах; предупреждает структурные изменения эндотелия, ингибируя рост и мшрацшо ГМК [28, 79, 99, 100, 113, 116, 250]. NO присутствует во всех эндотелиальных клетках, независимо от размера и функции сосудов. В покое эндотелий постоянно секретирует NO, поддерживая нормальный тонус артерий. Ацетилхолин, брадикинин, гистамин, АДФ, АТФ, тромбин и физические факторы (поток крови, пульсовое давление), а также аитидиуретический гормон стимулируют секрецию NO [23,33, 35, 106, 177, 197]. NO образуется из аргинина с помощью фермента NO-синтазы [42, 75, 92, 160, 181, 192, 194, 219, 302]. Известны 3 изоформы NO-синтазы: • нейрональная; • индуцибельная выделяется из эндотелия и макрофагов при патологических состояниях (при воспалении); ее экспрессию стимулируют некоторые цитокины и эндотоксины; • эндотелиальная участвует в синтезе N0 эндотелием и регуляции сосудистого тонуса. В организме NO опосредует большое количество функций в качестве межклеточного медиатора (например, активируя гуаиилатциклазный цикл), а также индуктора образования цитотоксических частиц (например, иероксинитрита). Окисление аргинина под действием NOS происходит путем 15 |
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Эндотелиальная дисфункция как предиктор ряда сердечнососудистых заболеваний В современном мире, особенно в развитых странах, артериальная гипертензия (АГ) является одним из основных факторов, повышающих инвалидизацию и смертность за счет таких грозных осложнений, как инфаркт миокарда, сердечная недостаточность и инсульт [ 4, 8, 26, 96, 115, 122, 222]. В России распространенность АГ среди взрослого населения превышает 30 %; наша страна занимает одно из первых мест в Европе по смертности от инсультов и ИБС [6, 7, 24, 84, 113]. Одной из основных причин АГ является эндотелиальная дисфункция (ЭД) и в первую очередь нарушение релаксационных свойств эндотелия [5, 9, 17, 41, 48, 57, 75, 77, 232, 250]. Эндотелий монослой клеток, выстилающих внутреннюю поверхность сосудов и полостей сердца, играет важную роль в поддержании тонуса и структуры сосудов, локального гомеостаза и пролиферации клеток сосудистой стенки [86, 217, 236, 248, 254]. Эндотелий выполняет множество функций: секреторную, барьерную, участвует в фагоцитозе, регулирует транспорт многих биологически активных веществ (факторов роста, вазоактивных веществ, гормонов, антии прокоагулянтов), контролирует диффузию воды, электролитов, продуктов метаболизма [12, 38, 40, 70, 140, 176, 180]. Основные факторы, активирующие эндотелиальные клетки: • изменение скорости кровотока; • тромбоцитарные факторы; • гормоны и медиаторы (катехоламины, ацетилхолин, эндотелии, брадикинин, ангиотензин II (AT II); • гипоксия. Функции эндотелия и механизмы развития ЭД Эндотелий секретирует мощные вазоактивные вещества: вазодилататоры (N0, эндотелиальный гиперполяризующий фактор, простациклин) и вазоконстрикторы (AT II, эндотелии, свободные радикалы недоокисленных жирI I ных кислот, простагландин Р2альфа и тромбоксан А2) [1, 16, 30, 47, 65]. Наиболее важным вазодилататором считается N0. N0 вызывает расслабление гладкомышечных клеток (ГМК) сосудов за счет снижения концентрации Са2+ в цитоплазме, опосредованного цГМФ; влияет на свертывание крови, подавляя агрегацию тромбоцитов и экспрессию молекул адгезии на моноцитах и нейтрофилах; предупреждает структурные изменения эндотелия, ингибируя рост и миграцию ГМК [30, 76, 100, 101, 114, 118,225]. N0 присутствует во всех эндотелиальных клетках, независимо от размера и функции сосудов. В покое эндотелий постоянно секретирует NO, поддерживая нормальный тонус артерий. Ацетилхолин, брадикинин, гистамин, АДФ, АТФ, тромбин и физические факторы (поток крови, пульсовое давление), а также антидиуретический гормон стимулируют секрецию NO [25, 33, 35, 107, 172, 185]. NO образуется из аргинина с помощью фермента NO-синтазы [42, 71, 92, 150, 177, 181, 182, 201,253]. Известны 3 изоформы NO-синтазы: • нейрональная; • индуцибельная выделяется из эндотелия и макрофагов при патологических состояниях (при воспалении); ее экспрессию стимулируют некоторые цитокины и эндотоксины; • эндотелиальная участвует в синтезе N0 эндотелием и регуляции сосудистого тонуса. NO химически нестабилен и существует всего несколько секунд. Он диффундирует внутрь сосудистой стенки и в тромбоциты, которые находятся в тесном контакте с эндотелием, поскольку в просвете сосудов находится на периферии потока крови. В просвете сосуда N0 быстро инактивируется растворенным кислородом, супероксидными анионами и гемоглобином. Это, в свою очередь, предотвращает действие N0 на расстоянии от места его секреции. Поэтому N0 действует как локальный регулятор сосудистого тонуса и функции тромбоцитов, и нарушение или отсутствие его продукции при ЭД 12 |