|
25 В одном из контролируемых исследований продемонстрировано, что лизиноприл способствует реверсии ЭД у больных АГ, в другом отмечено близкое по выраженности ослабление ЭД при использовании эналаприла и лозартана [8, 37, 46, 107, 112, 114, 174, 230]. Учитывая неоднозначность накопленных данных о реверсии ЭД, многие исследователи утверждают, что на сегодняшний день имеются надежные доказательства этого феномена только у больных АГ в сочетании с гиперлипидемией [26, 83, 94, 104, 117, 260]. В остальных случаях клинические результаты гораздо менее благоприятны, чем экспериментальные. Более того, фармакологическое лечение ЭД встречает все больше возражений. Так, существует мнение, что модуляция уровня NO с целью коррекции ЭД при помощи ИАПФ бесперспективна [45, 82, 279, 284, 296]. Данные литературы свидетельствуют о том, что эффективность лечения ЭД тесно связана с этиологией последней. Так, ЭД, обусловленная генетическими дефектами или предшествовавшей АГ, не поддается лечению. Напротив, ЭД у больных АГ, сочетающаяся с гиперлипидемией, курением, ишемией или сахарным диабетом, часто поддается коррекции. Антагонисты ангиотензиновых рецепторов Благоприятное действие на ЭД антагонистов ангиотензиновых рецепторов у больных АГ реализуется, по-видимому, за счет блокады ATIрецепторов, что приводит к снижению продукции супероксидных радикалов, уменьшению связывания N0 и его накоплению [52, 53, 76, 90, 124, 234]. Так как стимуляция ATI-рецепторов способствует образованию супероксидов, инактивирующих N0, а стимуляция АТ2-рецепторов приводит к вазодилатации и натрийурезу за счет активации системы брадикинина, NO и цГМФ, то эффект AT II (усиление синтеза или инактивация NO) зависит от того, с какими рецепторами он преимущественно взаимодействует [156]. Поэтому очевидно, что на фоне блокады ATI-рецепторов создаются условия |
ношении ЭД, что в последующем было доказано и в других экспериментах, в частности с каптоприлом и лозартаном [41, 146, 170, 198, 209, 234]. Эти данные позволили предположить, что результаты долговременных клинических испытаний также будут благоприятными. Однако исследователей постигло разочарование. Так, в контролируемом 6-месячном испытании TREND (Trial on Reversing Endotelial Dysfunction) не было отмечено влияния ИАПФ на функцию эндотелия у больных АГ. Однако в этом же исследовании выявили способность ИАПФ корректировать ЭД у пациентов с ИБС без АГ [14, 45, 57, 61, 63, 83, 96, 116]. Испытание QUIET (Quinapril Ischemic Event Trial), длившееся 3 года, нс подтвердило существенного улучшения клинических и ангиографических исходов под влиянием терапии ИАПФ у больных ИБС [6, 7, 9, 13, 73]. В 8-недельном испытании BANFF исследовали способность препаратов разных групп (в том числе ИАПФ) восстанавливать функцию эндотелия при ИБС. Только на фоне приема хинаприла отмечалось достоверное улучшение вазодилатации плечевой артерии. Препараты иных классов (блокаторы ангиотензиновых рецепторов и ЛК) и другой ИАПФ (эналаприл) не улучшали сосудистую реакцию. Отсутствие эффекта эналаприла может объясняться тем, что его аффинность к тканевой РААС меньше, чем у хинаприла. Таким образом, было доказано превосходство хинаприла перед препаратами других классов по влиянию на ЭД. Следует подчеркнуть, что на сегодня BANFF остается самым крупным из исследований, в которых сравнивали эффекты препаратов разных групп при ЭД [9, 59, 77, 78, 96, 122]. В одном из контролируемых исследований продемонстрировано, что лизиноприл способствует реверсии ЭД у больных АГ, в другом отмечено близкое по выраженности ослабление ЭД при использовании эналаприла и лозартана [7, 37, 46, 108, 113, 115, 169, 209]. Учитывая неоднозначность накопленных данных о реверсии ЭД, многие исследователи утверждают, что на сегодня имеются надежные доказательства этого феномена только у больных АГ в сочетании с гиперлипидемией [28, 80, 95, 105, 119, 231]. В остальных случаях клинические результаты гораздо менее благоприятны, чем экспери19 ментальные. Более того, фармакологическое лечение ЭД встречает все больше возражений. Так, существует мнение, что модуляция уровня NO с целью коррекции ЭД при помощи ИАПФ бесперспективна [45, 79, 239, 240, 249]. Данные литературы свидетельствуют о том, что эффективность лечения ЭД тесно связана с этиологией последней. Так, ЭД, обусловленная генетическими дефектами или предшествовавшей ЛГ, не поддается лечению. Напротив, ЭД у больных АГ, сочетающаяся с гиперлипидемией, курением, ишемией или сахарным диабетом, часто поддается коррекции. Антагонисты ангиотензиновых рецепторов Благоприятное действие на ЭД антагонистов ангиотензиновых рецепторов у больных АГ реализуется, по-видимому, за счет блокады АТ1рецепторов, что приводит к снижению продукции супероксидиых радикалов, уменьшению связывания N0 и его накоплению [52, 53, 72, 90, 124, 212]. Так как стимуляция ATI-рецепторов способствует образованию супероксидов, инактивирующих N0, а стимуляция АТ2-рецепторов приводит к вазодилатации и натрийурезу за счет активации системы брадикииина, N0 и цГМФ, то эффект AT II (усиление синтеза или инактивация N0) зависит от того, с какими рецепторами он преимущественно взаимодействует [148]. Поэтому очевидно, что на фоне блокады ATI-рецепторов создаются условия для усиленного функционирования незаблокированных АТ2-рецспторов, что приводит к накоплению N0 [10, 11,49, 106, 149, 157]. Результаты экспериментальных исследований эффектов антагонистов ангиотензиновых рецепторов на N0 противоречивы. Так, при приеме лозартана у крыс со спонтанной АГ N.A. Chung и соавт. (2004) нс обнаружили усиления синтеза N0. Другие исследователи наблюдали увеличение уровня цГМФ в аорте крыс со спонтанной АГ под влиянием лозартана, на основании чего был сделан вывод об усилении синтеза N0. В этой же модели АГ предварительное введение лозартана полностью блокировало влияние AT II на образование супероксидных радикалов [232]. У крыс со спонтанной АГ нарушение синтеза N0 в надпочечниках способствовало возникновению и под20 |