|
для усиленного функционирования ^заблокированных АТ2-рецеиторов, что приводит к накоплению NO [11, 12,49, 105, 159, 166]. Результаты экспериментальных исследований эффектов антагонистов ангиотензиновых рецепторов на NO противоречивы. Так, при приеме лозартана у крыс со спонтанной AT N.A. Chung и соавт. (2004) не обнаружили усиления синтеза N0. Другие исследователи наблюдали увеличение уровня цГМФ в аорте крыс со спонтанной АГ под влиянием лозартана, па основании чего был сделан вывод об усилении синтеза NO. В этой же модели АГ предварительное введение лозартана полностью блокировало влияние AT II на образование супероксидных радикалов [266]. У крыс со спонтанной АГ нарушение синтеза N0 в надпочечниках способствовало возникновению и поддержанию АГ. Доказано, что лозартан повышает содержание нейрональной NO-синтазы в надпочечниках крыс, восстанавливая таким образом синтез NO [ 187]. Клинические исследования у больных с эссенциальной АГ показали, что на фоне терапии лозартаном улучшается эндотелиальная функция резистивных артерий за счет увеличения синтеза N0 [55, 84, 89, 93, 163, 259]. Имеются данные, что при применении ирбесартана у больных АГ' повышается активность NO-сиитазы в плазме и эритроцитах и увеличивается концентрация стабильных метаболитов N0 [120, 129, 170]. Назначение валсартана приводило к улучшению эндотелиальной функции, нормализации активности почечной ксантиноксидазы и увеличению брадикииииопосредованной продукции N0 в почках. Статии ы Исследования эффектов правастатина, ловастатина, аторвастина и симвастатина показали, что одним из наиболее выраженных «нелипидных» эффектов этих препаратов является их способность улучшать функцию эндотелия. 26 |
ментальные. Более того, фармакологическое лечение ЭД встречает все больше возражений. Так, существует мнение, что модуляция уровня NO с целью коррекции ЭД при помощи ИАПФ бесперспективна [45, 79, 239, 240, 249]. Данные литературы свидетельствуют о том, что эффективность лечения ЭД тесно связана с этиологией последней. Так, ЭД, обусловленная генетическими дефектами или предшествовавшей ЛГ, не поддается лечению. Напротив, ЭД у больных АГ, сочетающаяся с гиперлипидемией, курением, ишемией или сахарным диабетом, часто поддается коррекции. Антагонисты ангиотензиновых рецепторов Благоприятное действие на ЭД антагонистов ангиотензиновых рецепторов у больных АГ реализуется, по-видимому, за счет блокады АТ1рецепторов, что приводит к снижению продукции супероксидиых радикалов, уменьшению связывания N0 и его накоплению [52, 53, 72, 90, 124, 212]. Так как стимуляция ATI-рецепторов способствует образованию супероксидов, инактивирующих N0, а стимуляция АТ2-рецепторов приводит к вазодилатации и натрийурезу за счет активации системы брадикииина, N0 и цГМФ, то эффект AT II (усиление синтеза или инактивация N0) зависит от того, с какими рецепторами он преимущественно взаимодействует [148]. Поэтому очевидно, что на фоне блокады ATI-рецепторов создаются условия для усиленного функционирования незаблокированных АТ2-рецспторов, что приводит к накоплению N0 [10, 11,49, 106, 149, 157]. Результаты экспериментальных исследований эффектов антагонистов ангиотензиновых рецепторов на N0 противоречивы. Так, при приеме лозартана у крыс со спонтанной АГ N.A. Chung и соавт. (2004) нс обнаружили усиления синтеза N0. Другие исследователи наблюдали увеличение уровня цГМФ в аорте крыс со спонтанной АГ под влиянием лозартана, на основании чего был сделан вывод об усилении синтеза N0. В этой же модели АГ предварительное введение лозартана полностью блокировало влияние AT II на образование супероксидных радикалов [232]. У крыс со спонтанной АГ нарушение синтеза N0 в надпочечниках способствовало возникновению и под20 держанию АГ. Доказано, что лозартан повышает содержание нейрональной NO-синтазы в надпочечниках крыс, восстанавливая таким образом синтез N0 [178]. Клинические исследования у больных с эссенциальной АГ показали, что на фоне терапии лозартаном улучшается эндотелиальная функция резистивных артерий за счет увеличения синтеза N0 [55, 81, 88, 93, 153, 229]. Имеются данные, что при применении ирбссартана у больных АГ повышается активность NO-синтазы в плазме и эритроцитах и увеличивается концентрация стабильных метаболитов N0 [120, 127, 162]. Назначение валсартана приводило к улучшению эндотелиальной функции, нормализации активности почечной ксантиноксидазы и увеличению брадикининопосредованной продукции N0 в почках. Сталины Исследования эффектов правастатина, ловастатина, аторвастина и симвастатина показали, что одним из наиболее ярких «нелипидных» эффектов этих препаратов является их способность улучшать функцию эндотелия. Эндотелий основная мишень атерогенеза. Липиды в норме не проникают через интиму, но барьерная функция эндотелия изменяется под воздействием факторов риска курения, гиперхолестеринемии, гиперинсулинемии, АГ, старения, менопаузы, а также, вполне вероятно, под влиянием системных и локальных медиаторов воспаления, вырабатываемых эндотелием [231, 241, 243]. Как отмечалось выше, одним из основных факторов, ведущих к ЭД, является снижение стабильности эндотелиальной NO-синтазы [253]. В недавнем исследовании на экспериментальной модели гиперхолестеринемии у свиней было показано, что симвастатин оказывает положительное действие на функцию эндотелия. Это выражается в увеличении перфузии миокарда и сохранении слаженности реакции микроциркуляторного русла миокарда при повышении потребности миокарда в кислороде [139]. Назначение симвастатина лицам с гиперхолестеринемией улучшает исходно нарушенную функ21 |