|
27 Эндотелий основная мишень атерогенеза. Липиды r норме не проникают через интиму, но барьерная функция эндотелия изменяется под воздействием факторов риска курения, гиперхолестеринемии, гиперинсулинемии, АГ, старения, менопаузы, а также, вполне вероятно, под влиянием системных и локальных медиаторов воспаления, вырабатываемых эндотелием [260, 285, 289]. Как отмечалось выше, одним из основных факторов, ведущих к ЭД, является снижение стабильности эндотелнальной NO-синтазы [302]. В недавнем исследовании на экспериментальной модели гиперхолестеринемии у свиней было показано, что симвастатин оказывает положительное действие на функцию эндотелия. Эго выражается в увеличении перфузии миокарда и сохранении слаженности реакции микроциркуляторного русла миокарда при повышении потребности миокарда в кислороде [142]. Назначение симвастатина лицам с гиперхолестеринемией улучшает исходно нарушенную функцию эндотелия. При этом улучшение функции эндотелия не зависит от сопутствующего снижения уровня холестерина. Аналогичные данные выявлены и в опытах на обезьянах, получавших атерогенную диету, при использовании правастатина [151, 263]. При этом положительное действие правастатина на функцию эндотелия не зависело от уровней липопротеидов. В 1997 г. Laufs и соавт. показали, что статины могут повышать активность эндотелиальной NO-синтазы в культуре эндотелиальных клеток человека путем стабилизации ее мРНК. Впоследствии установили, что статины стимулируют экспрессию эндотелиальной NO-синтазы преимущественно благодаря воздействию на посттранскрипционные механизмы [299]. Были обнаружены и другие механизмы действия статинов на активность эндотелиальной NO-синтазы. Kureishi и соавт. показали, что симвастатин может быстро активировать протсинкпназу в эндотелиальных |
держанию АГ. Доказано, что лозартан повышает содержание нейрональной NO-синтазы в надпочечниках крыс, восстанавливая таким образом синтез N0 [178]. Клинические исследования у больных с эссенциальной АГ показали, что на фоне терапии лозартаном улучшается эндотелиальная функция резистивных артерий за счет увеличения синтеза N0 [55, 81, 88, 93, 153, 229]. Имеются данные, что при применении ирбссартана у больных АГ повышается активность NO-синтазы в плазме и эритроцитах и увеличивается концентрация стабильных метаболитов N0 [120, 127, 162]. Назначение валсартана приводило к улучшению эндотелиальной функции, нормализации активности почечной ксантиноксидазы и увеличению брадикининопосредованной продукции N0 в почках. Сталины Исследования эффектов правастатина, ловастатина, аторвастина и симвастатина показали, что одним из наиболее ярких «нелипидных» эффектов этих препаратов является их способность улучшать функцию эндотелия. Эндотелий основная мишень атерогенеза. Липиды в норме не проникают через интиму, но барьерная функция эндотелия изменяется под воздействием факторов риска курения, гиперхолестеринемии, гиперинсулинемии, АГ, старения, менопаузы, а также, вполне вероятно, под влиянием системных и локальных медиаторов воспаления, вырабатываемых эндотелием [231, 241, 243]. Как отмечалось выше, одним из основных факторов, ведущих к ЭД, является снижение стабильности эндотелиальной NO-синтазы [253]. В недавнем исследовании на экспериментальной модели гиперхолестеринемии у свиней было показано, что симвастатин оказывает положительное действие на функцию эндотелия. Это выражается в увеличении перфузии миокарда и сохранении слаженности реакции микроциркуляторного русла миокарда при повышении потребности миокарда в кислороде [139]. Назначение симвастатина лицам с гиперхолестеринемией улучшает исходно нарушенную функ21 цию эндотелия. При этом улучшение функции эндотелия не зависит от сопутствующего снижения уровня холестерина. Аналогичные данные выявлены и в опытах на обезьянах, получавших атерогенную диету, при использовании правастатина [143, 233]. При этом положительное действие правастатина на функцию эндотелия не зависело от уровней липопротеидов. В 1997 г. Laufs и соавт. показали, что статины могут повышать активность эндотелиальной NO-синтазы в культуре эндотелиальных клеток человека путем стабилизации ее мРНК. Впоследствии установили, что статины стимулируют экспрессию эндотелиальной NO-синтазы преимущественно благодаря воздействию на посттранскрипционные механизмы [250]. Были обнаружены и другие механизмы действия статинов на активность эндотелиальной NO-синтазы. Kureishi и соавт. показали, что симвастатин может быстро активировать протеинкиназу в эндотелиальных клетках, что,в свою очередь, приводит к фосфорилированию эндотелиальной NOсинтазы, в результате чего повышается ее активность и стимулируется синтез N0 [245]. Другим недавно открытым механизмом, благодаря которому статины могут увеличивать продукцию N0, является их способность подавлять экспрессию кавеолина-l, который снижает активность эндотелиальной NOсинтазы, связываясь с этим ферментом. Интересен гот факт, что аторвастатин способен ингибировать достаточно большие количества кавеолина-1 в относительно небольшой концентрации (0,01 мкмоль/л), что существенно ниже концентрации препарата, необходимой для стимуляции экспрессии гена эндотелиальной NO-синтазы (10 мкмоль/л). Однако, хотя аторвастатин снижал экспрессию кавеолина-1 независимо от внеклеточной концентрации холестерина, этот эффект зависел от внутриклеточного синтеза последнего [42, 92, 255]. Более того, способность аторвастатина снижать экспрессию кавеолина1 очень сильно варьирует в зависимости от типа эндотелиальных клеток. С другой стороны, была показана способность аторвастатина усиливать взаи22 |