|
28 клетках, что, в свою очередь, приводит к фосфорилированию эндотелиальной NO-синтазы, в результате чего повышается ее активность и стимулируется синтез NO [292]. Другим недавно открытым механизмом, благодаря которому статины могут увеличивать продукцию N0, является их способность подавлять экспрессию кавеолнна-1, который снижает активность эндотелиальной NO-синтазы, связываясь с этим ферментом. Интересен тог факг, что аторвасгатин способен ингибировать достаточно большие количества кавеолина-1 в относительно небольшой концентрации (0,01 мкмоль/л), что существенно ниже концентрации препарата, необходимой для стимуляции экспрессии гена эндотелиальной NO-синтазы (10 мкмоль/л). Однако, хотя аторвастатин снижал экспрессию кавеолина-1 независимо от внеклеточной концентрации холестерина, этот эффект’ зависел от внутриклеточного синтеза последнего [42, 92, 303]. Болес того, способность аторвастатина снижать экспрессию кавеолина-1 очень сильно варьирует в зависимости от типа эндотелиальных клеток. С другой стороны, была показана способность аторвастатина усиливать взаимодействия между белком теплового шока Hsp90, протеинкиназой и эндотелиальной N0синтазой, что необходимо для активации последней. Клиническое значение этих наблюдений было подтверждено результатами экспериментального исследования, в котором показано, что профилактическое назначение статинов мышам с нормальным содержанием холестерина в крови увеличивает церебральный кровоток, позволяет уменьшить зону церебрального инфаркта и способно улучшать неврологические функции посредством NO-зависимого механизма. Установлено также, что в условиях ишемии миокарда статины обладают кардиопротективным эффектом, который опять-таки опосредован повышением продукции N0 в эндотелии [205, 289]. Другие экспериментальные исследования на животных и в культуре клеток человека |
цию эндотелия. При этом улучшение функции эндотелия не зависит от сопутствующего снижения уровня холестерина. Аналогичные данные выявлены и в опытах на обезьянах, получавших атерогенную диету, при использовании правастатина [143, 233]. При этом положительное действие правастатина на функцию эндотелия не зависело от уровней липопротеидов. В 1997 г. Laufs и соавт. показали, что статины могут повышать активность эндотелиальной NO-синтазы в культуре эндотелиальных клеток человека путем стабилизации ее мРНК. Впоследствии установили, что статины стимулируют экспрессию эндотелиальной NO-синтазы преимущественно благодаря воздействию на посттранскрипционные механизмы [250]. Были обнаружены и другие механизмы действия статинов на активность эндотелиальной NO-синтазы. Kureishi и соавт. показали, что симвастатин может быстро активировать протеинкиназу в эндотелиальных клетках, что,в свою очередь, приводит к фосфорилированию эндотелиальной NOсинтазы, в результате чего повышается ее активность и стимулируется синтез N0 [245]. Другим недавно открытым механизмом, благодаря которому статины могут увеличивать продукцию N0, является их способность подавлять экспрессию кавеолина-l, который снижает активность эндотелиальной NOсинтазы, связываясь с этим ферментом. Интересен гот факт, что аторвастатин способен ингибировать достаточно большие количества кавеолина-1 в относительно небольшой концентрации (0,01 мкмоль/л), что существенно ниже концентрации препарата, необходимой для стимуляции экспрессии гена эндотелиальной NO-синтазы (10 мкмоль/л). Однако, хотя аторвастатин снижал экспрессию кавеолина-1 независимо от внеклеточной концентрации холестерина, этот эффект зависел от внутриклеточного синтеза последнего [42, 92, 255]. Более того, способность аторвастатина снижать экспрессию кавеолина1 очень сильно варьирует в зависимости от типа эндотелиальных клеток. С другой стороны, была показана способность аторвастатина усиливать взаи22 модействия между белком теплового шока Hsp90, протеинкиназой и эндотелиальной NO-синтазой, что необходимо для активации последней. Клиническое значение этих наблюдений было подтверждено результатами экспериментального исследования, в котором показано, что профилактическое назначение статинов мышам с нормальным содержанием холестерина в крови увеличивает церебральный кровоток, позволяет уменьшить зону церебрального инфаркта и способно улучшать неврологические функции посредством NO-зависимого механизма. Установлено также, что в условиях ишемии миокарда статины обладают кардиопротективным эффектом, который опять-таки опосредован повышением продукции NO в эндотелии [192, 243]. Другие экспериментальные исследования на животных и в культуре клеток человека подтвердили не зависящую от гиполипидемического действия способность статинов увеличивать активность эндотелиальной N0синтазы. Таким образом, экспериментальные данные убедительно свидетельствуют, что стимуляция продукции N0 в эндотелии свойственна всем статинам и не зависит от их влияния на синтез холестерина. Основным антагонистом N0 является эндотелии. Повышенное содержание эндотелина в крови было обнаружено у лиц с выраженным атеросклерозом и ЭД коронарных артерий. Важность эндотелина-1 на ранних стадиях атеросклероза коронарных артерий подчеркивается результатами недавних исследований, которые показали, что блокаторы эндотелиновых рецепторов тормозят развитие ЭД у лабораторных животных с гиперхолестеринемией и у больных АГ Г197]. Более того, блокада рецепторов эндотелина-1 подавляет атерогенсз у линий мышей с генетическим дефектом аполипопротеина Е или с отсутствием рецепторов к липопротеидам низкой плотности. Продукция эндотелина эндотелиоцитами ингибируется N0 [132]. Таким образом, статины могут снижать синтез эндотелина-1 непрямым способом за счет повышения биодоступности N0. 23 |