|
29 подтвердили не зависящую от гиполиппдемического действия способность статинов увеличивать активность эндотелиальной NO-синтазы. Таким образом, экспериментальные данные убедительно свидетельствуют, что стимуляция продукции NO в эндотелии свойственна всем статинам и не зависит от их влияния на синтез холестерина. Основным антагонистом NO является эндотелии. Повышенное содержание эндотелина в крови было обнаружено у лиц с выраженным атеросклерозом и ЭД коронарных артерии. Важность эндотелина-1 на ранних стадиях атеросклероза коронарных артерий подчеркивается результатами недавних исследований, которые показали, что блокаторы эндотелиновых рецепторов тормозят развитие ЭД у лабораторных животных с гиперхолестеринемией и у больных АГ [210]. Более того, блокада рецепторов эндотелина-1 подавляет атерогенез у линий мышей с генетическим дефектом аполипопротеина Е или с отсутствием рецепторов к липопротеидам низкой плотности. Продукция эндотелина эндотелиоцитами ингибируется N0 Г135]. Таким образом, статины могут снижать синтез эндотелина-1 непрямым способом за счет повышения биодоступности NO. С другой стороны, аторвастатин и симвастатин уменьшают экспрессию мРНК препроэидотелина-1 и синтез самого эндотелина-1. В экспериментальной модели in vitro с использованием культуры эндотелиальных клеток быка было показано, что этот эффект зависит от концентрации препарата и длительности его применения [173]. Эффект блокировался при добавлении мевалоновой кислоты, но не холестерина, что свидетельствует о его связи с блокирующим влиянием статинов на продукты обмена мевалоновой кислоты, но не на обмен холестерина. Учитывая важную роль эндотелина-1 в развитии ЭД и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний, предполагается, что статины могут использоваться при патологических процессах, сопровождающихся повышением образования эндотелина [125, 135, 285]. |
модействия между белком теплового шока Hsp90, протеинкиназой и эндотелиальной NO-синтазой, что необходимо для активации последней. Клиническое значение этих наблюдений было подтверждено результатами экспериментального исследования, в котором показано, что профилактическое назначение статинов мышам с нормальным содержанием холестерина в крови увеличивает церебральный кровоток, позволяет уменьшить зону церебрального инфаркта и способно улучшать неврологические функции посредством NO-зависимого механизма. Установлено также, что в условиях ишемии миокарда статины обладают кардиопротективным эффектом, который опять-таки опосредован повышением продукции NO в эндотелии [192, 243]. Другие экспериментальные исследования на животных и в культуре клеток человека подтвердили не зависящую от гиполипидемического действия способность статинов увеличивать активность эндотелиальной N0синтазы. Таким образом, экспериментальные данные убедительно свидетельствуют, что стимуляция продукции N0 в эндотелии свойственна всем статинам и не зависит от их влияния на синтез холестерина. Основным антагонистом N0 является эндотелии. Повышенное содержание эндотелина в крови было обнаружено у лиц с выраженным атеросклерозом и ЭД коронарных артерий. Важность эндотелина-1 на ранних стадиях атеросклероза коронарных артерий подчеркивается результатами недавних исследований, которые показали, что блокаторы эндотелиновых рецепторов тормозят развитие ЭД у лабораторных животных с гиперхолестеринемией и у больных АГ Г197]. Более того, блокада рецепторов эндотелина-1 подавляет атерогенсз у линий мышей с генетическим дефектом аполипопротеина Е или с отсутствием рецепторов к липопротеидам низкой плотности. Продукция эндотелина эндотелиоцитами ингибируется N0 [132]. Таким образом, статины могут снижать синтез эндотелина-1 непрямым способом за счет повышения биодоступности N0. 23 С другой стороны, аторвастатин и симвастатин уменьшают экспрессию мРНК преироэндотелина-1 и синтез самого эндотелина-1. В экспериментальной модели in vitro с использованием культуры эндотелиальных клеток быка было показано, что этот эффект зависит от концентрации препарата и длительности его применения [168]. Эффект блокировался при добавлении мевалоновой кислоты, но не холестерина, что свидетельствует о его связи с блокирующим влиянием статинов на продукты обмена мевалоновой кислоты, но не на обмен холестерина. Учитывая важную роль эндотелина-1 в развитии ЭД и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний, предполагается, что статины могут использоваться при патологических процессах, сопровождающихся повышением образования эндотелина [125, 132, 241]. Антагонисты кальция АК дигидропиридинового ряда (нифедипин, амлодипии, лацидипин, пранидипин, фелодипин) в эксперименте и в клинических исследованиях улучшают эндотелийзависимую вазодилатацию за счет увеличения уровня N0 [3, 9, 13, 41, 50, 54, 61, 78, 163]. Выявлено несколько механизмов усиления высвобождения N0 на фоне лечения АК. Пранидипин достоверно увеличивал концентрацию цГМФ в ГМК, культивируемых совместно с эндотелиальными клетками, не влиял на базальную экспрессию эндотелиальной N0синтазы в эндотелиальных клетках и не оказывал эффекта в присутствии ингибитора NO-синтазы. Он также повышал активность супероксиддисмутазы в эндотелиальных клетках, что блокировало разрушение N0. Таким образом, основными механизмами повышения уровня N0 являются антиоксидантное действие АК, увеличение активности супероксиддисмутазы, предупреждение N0 [98, 105, 109, 217]. В экспериментах было показано, что лацидипин увеличивает уровень эндотелиальной NO-синтазы в ткани аорты [207, 256]. Можно утверждать, что апгиатеросклеротические (усиление гидролиза холестерина, снижение внутриклеточной аккумуляции липидов), антипролиферативные (подавление миграции и пролиферации ГМК и макрофагов) и 24 |