26 также ингибированием липолиза, конкурирующим с гликолизом более выгодным для энергосинтезирующих процессов при дефиците кислорода (Рауеп J.F. ct а]., 1996; Викторов И.В., 1996; Болдырев А.А., 2001). Антигипоксическое действие различных сукцинатсодержащих соединений (мексидол и др.) объясняют усилением сукцинатоксидазного окисления при инактивации ПАДзависимого пути и нарушении энергосинтезирующей функции дыхательной цепи. Определенный вклад в проявление антигипоксической активности веществ и состояние энергозависимых процессов при этом вносит их влияние на свободнорадикальное окисление и эндогенную антиоксидантную систему (Witting L.A., 1980; Bellomo G., Yager J.Y. et al., 1991; Строев C.A., Самойлов M.O., 2006). Косвенное антиоксидантное действие присуще всем антигипоксантам и вытекает из основного поддержания энергетического потенциала при дефиците СЬ. Прямой антиоксидантный эффект обусловлен структурными особенностями соединений, обеспечивающими непосредственное их взаимодействие с кислородными радикалами (Bemtman I.., 1978; Дюмаев К.М. с соавт., 1995; Владимиров Ю.А., 1998; Жарких А.А. с соавт., 2004). При всем многообразии регистрируемых изменений биохимических показателей, в значительной степени совпадающих для представителей разных групп антигипоксантов, неясным остается вопрос о первичных точках их приложения. Определенно о первичном механизме действия можно говорить лишь об антигипоксантах, обладающих сильными донорно-акцепторными свойствами, способными восстанавливать поток электронов в дыхательной цепи митохондрий. В последнее время большое внимание уделяют регуляторным белкам, в частности, белкам теплового шока и фактору, индуцируемому гипоксией, или HIF-la (Сапожников А.М., 2003; Лебедев А.А. с соавт., 2007). В условиях нормоксии HIF-la гидролизуется с участием трех гидролаз PHD,, PHD3 PHD3. При снижении р02 в результате угнетения гидролаз происходит накопение в ядре клеток HIF-la, который активирует транскрипцию генов, кодирующих синтез гликолитических ферментов, эритропоэтина, эндотелиального сосудистого фактора роста и других генов, |
52 2006). Известными представителями этой группы средств являются олифен (гипоксен) и родственные ему вещества, а также растительные полифенольные соединения. Механизм действия другой группы антигииоксантов аминотиолов (гутимин, амтизол и др.) связывают с метаболическими перестройками, направленными на сохранение структуры и функций клеток при недостатке кислорода. При этом особая роль отводится повышению интенсивности гликолиза с сопутствующим усилением утилизации лактата в глюконсогснпмх реакциях, а также ингибированием липолиза, конкурирующим с гликолизом более выгодным для энергосинтезирующих процессов при дефиците кислорода (Рауеп J.F. et al., 1996; Викторов И.В., 1996; Болдырев А.А., 2001). Антигипоксическое действие различных сукцинатсодержащих соединений (мсксидол и др.) объясняют усилением сукцинатоксидазного окисления при инактивации НАДзависимого пути и нарушении энергосинтезирующей функции дыхательной цепи. Определенный вклад в проявление анти гипоксической активности веществ и состояние энергозависимых процессов при этом вносит их влияние на свободнорадикальное окисление и эндогенную антиоксидантную систему (Witting L.A., 1980; Bellomo G., Yager J.Y. et al., 1991; Строев C.A., Самойлов M.O., 2006). Косвенное антиоксидантное действие присуще всем аптипшоксантам и вытекает из основного — поддержания энергетического потенциала при дефиците 02. Прямой антиоксидантный эффект обусловлен структурными особенностями соединений, обеспечивающими непосредственное их взаимодействие с кислородными радикалами (Berntman L., 1978; Дюмаев К.М. с соавт., 1995; Владимиров Ю.А., 1998; Жарких А.А. с соавт., 2004). При всем многообразии регистрируемых изменений биохимических показателей, в значительной степени совпадающих для представителей разных групп антигипоксантов, неясным остается вопрос о первичных точках их приложения. Определенно о первичном механизме действия можно говорить лишь об антигипоксаитах, обладающих сильными донорно-акцепторными свойствами, способными восстанавливать поток электронов в дыхательной цепи митохондрий. В последнее время боль 53 шос внимание уделяют регуляторным белкам, в частности, белкам теплового шока и фактору, индуцируемому гипоксией (HIF-la) (Сапожников Л.М., 2003; Лебедев А.А. с соавт., 2007). В условиях нормоксии UIF-la гидролизуется с участием трех гидролиз PHD, PITD2 PWD3. При снижении р02 в результате угнетения гидролаз происходит накопление в ядре клеток HIF-la, который активирует транскрипцию генов, кодирующих синтез глполитических ферментов, эритропоэтина, эндотелиального сосудистого фактора роста и других генов, связанных с образованием белков, увеличивающих транспорт и усвоение глюкозы и 02. Следовательно, при выявлении первичного звена в антигипоксическом действии веществ, кроме традиционно изучаемых показателей, следует оценивать и HIF-la, в частности, способность антигипоксантов снижать активность соответствующих гидролаз (Sen S.K., 1998; Александрова А.Е., 2007). До настоящего времени не существует единой классификации антигипоксантов. Это связано с тем, что препараты представлены соединениями из различных химических классов и механизм их действия не всегда изучен. В.М.Виноградов и О.Ю. Урюпов (1985) выделили две основные группы антигипоксантов: улучшающих транспортную функцию крови и сохраняющих энергетический статус клетки при гипоксии. В работе Л.Д. Лукьяновой (1997) выделяются антигипоксантм прямого энергизирующего действия, направленного на коррекцию функции дыхательной цепи в условиях гипоксии; специфические антишпоксанты, улучшающие доставку кислорода к тканям; антигипоксанты неспецифического действия (направлены на коррекцию вторичных энергетических нарушений) мембраноактивные вещества, антиоксиданты, корректоры рецепторных функций, внутриклеточного обмена, вазоактивные соединения эндогенного происхождения. В последние годы установлено наличие проти во гипоксической активности у очень многих лекарств с иным основным фармакологическим действием. В экспериментальных исследованиях цинксодержащих антиоксидантов (Clark J., 1980; Spiro T.G., 1983; Свиридонова С.В., 2005; Евсеев А.В. с соавт., 2007) г |