|
27 связанных с образованием белков, увеличивающих транспорт и усвоение глюкозы и С)2. Следовательно, при выявлении первичного звена в антигипоксическом действии веществ, кроме традиционно изучаемых показателей, следует оценивать и HIF-la, в частности, способность антигипоксантов снижать активность соответствующих гидролаз. (Sen S.K., 1998; Александрова А.Е., 2007). До настоящего времени не существует единой классификации антигипоксантов. Это связано с тем, что препараты представлены соединениями из различных химических классов и механизм их действия не всегда изучен. В.М.Виноградов и О.Ю. Урюпов (1985) выделили две основные группы антигипоксантов: улучшающих транспортную функцию крови и сохраняющих энергетический статус клетки при гипоксии. В работе Л.Д. Лукьяновой (1997) выделяются антигипоксанты прямого энергизирующего действия, направленного на коррекцию функции дыхательной цепи в условиях гипоксии; специфические антигипоксанты, улучшающие доставку кислорода к тканям; антигипоксанты неспецифического действия (направлены на коррекцию вторичных энергетических нарушений) мембраноактивные вещества, антиоксиданты, корректоры рецепторных функций, внутриклеточного обмена, вазоактивные соединения эндогенного происхождения. В последние годы установлено наличие противогипоксической активности у очень многих лекарств с иным основным фармакологическим действием. В экспериментальных исследованиях цинксодержащих антиоксидантов (Clark J., 1980; Spiro T.G., 1983; Свиридонова С.В., 2005; Евсеев А.В. с соавт., 2007) было доказано, что вещества на основе аминотиолов являются перспективным классом химических соединений для дальнейшего поиска эффективных антигипоксантов. Механизм действия этих вещества реализуется через снижение интенсивности энергосинтетических процессов в митохондриальном компартменте клеток головного мозга. В частности, вещество tiQI 104 уменьшает скорость протекания окислительных реакций в дыхательной цепи митохондрий, находящихся в разных метаболических состояниях, что лимитирует продукцию |
53 шос внимание уделяют регуляторным белкам, в частности, белкам теплового шока и фактору, индуцируемому гипоксией (HIF-la) (Сапожников Л.М., 2003; Лебедев А.А. с соавт., 2007). В условиях нормоксии UIF-la гидролизуется с участием трех гидролиз PHD, PITD2 PWD3. При снижении р02 в результате угнетения гидролаз происходит накопление в ядре клеток HIF-la, который активирует транскрипцию генов, кодирующих синтез глполитических ферментов, эритропоэтина, эндотелиального сосудистого фактора роста и других генов, связанных с образованием белков, увеличивающих транспорт и усвоение глюкозы и 02. Следовательно, при выявлении первичного звена в антигипоксическом действии веществ, кроме традиционно изучаемых показателей, следует оценивать и HIF-la, в частности, способность антигипоксантов снижать активность соответствующих гидролаз (Sen S.K., 1998; Александрова А.Е., 2007). До настоящего времени не существует единой классификации антигипоксантов. Это связано с тем, что препараты представлены соединениями из различных химических классов и механизм их действия не всегда изучен. В.М.Виноградов и О.Ю. Урюпов (1985) выделили две основные группы антигипоксантов: улучшающих транспортную функцию крови и сохраняющих энергетический статус клетки при гипоксии. В работе Л.Д. Лукьяновой (1997) выделяются антигипоксантм прямого энергизирующего действия, направленного на коррекцию функции дыхательной цепи в условиях гипоксии; специфические антишпоксанты, улучшающие доставку кислорода к тканям; антигипоксанты неспецифического действия (направлены на коррекцию вторичных энергетических нарушений) мембраноактивные вещества, антиоксиданты, корректоры рецепторных функций, внутриклеточного обмена, вазоактивные соединения эндогенного происхождения. В последние годы установлено наличие проти во гипоксической активности у очень многих лекарств с иным основным фармакологическим действием. В экспериментальных исследованиях цинксодержащих антиоксидантов (Clark J., 1980; Spiro T.G., 1983; Свиридонова С.В., 2005; Евсеев А.В. с соавт., 2007) г 54 было доказано, что вещества на основе аминотиолов являются перспективным классом химических соединений для дальнейшего поиска эффективных антигипоксантов. Механизм действия этих вещества реализуется через снижение интенсивности энергосинтетических процессов в митохондриальном компартменте клеток головного мозга. В частности, вещество 7iQl 104 уменьшает скорость протекания окислительных реакций в дыхательной цепи митохондрий, находящихся в разных метаболических состояниях, что лимитирует продукцию АТФ и предупреждает быстрый расход кислорода и субстратов биологического окисления в головном мозге при гипоксии (Suhn S. et а)., 1977; Mela L., 1979; Hackett P.H., 1980; Meehan R.T., Zavala D.C., 1982; Conev A., Minura Y., Furuya K., 1995; Евсеев A.B. с соавт., 2004). Для предупреждения ранних нарушений дыхательной цепи возможно также использование средств, усиливающих независимые от МАДМоксидазного пути компенсаторные метаболические потоки, например сукцинатоксидазный путь (Костюк В.А., 1991). Вводимый извне сукцинат (сукцинат натрия, янтарный эликсир, яктон, Яна, цитофлавин, реамберин, мексидол) при курсовом применении оказывает умеренное антигипоксическое действие, однако его активность при воздействии экстремальных факторов является недостаточной. Отсутствие выраженного защитного действия может быть связано с низкой проницаемостью препарата через биологические мембраны. Наиболее активно экзогенный сукцинат захватывается печенью, что сопровождается повышением ее детоксицирующей активности. Биодоступность сукцината можно увеличить при комбинированном его введении с некоторыми метаболитами, способствующими лучшему его проникновению в клетку, в частности с изолимонной, лимонной, яблочной кислотами (Лукьянова Л.Д., 1997, Афанасьев В.В. с соавт., 2007). Более перспективным, чем введение сукцината, для коррекции экстремальных состояний может бьпь повышение активности СДГ, активация эндогенного образования сукцината, в том числе за счет введения его предшественников, либо применения различных гетероциклических сукшшатсодер |