|
115 Вместе с тем, ряд авторов, используя различные экспериментальные протоколы доказали, что резвератрол вызывает ослабление фенилэфриновых сокращений аортальных колец у крыс в концентрации 1-ЮмкМ [232]. В этой связи следует подчеркнуть, в данном случае эффекты резвератрола связанные с активацией eNOS можно трактовать как непосредственные эндотелиопротективиое действие (Схема 2). В данном случае коррекция свободнорадикальных процессов при ЭД позволяет предотвратить ускоренную деградацию NO, восстановить активность NO-синтазы, экспрессию NO в кровоток улучшать метаболические процессы и сократительную функцию миокарда [142] и препятствовать развитию эндотелиальной дисфункции[204]. Данные факты подтвердились результатами наших исследований. Так, резвератрол в дозе 2 мг/кг проявлял выраженное эндотелиопротективиое действие на модели L-NAME-индуцированного дефицита N0, что выражалось в преобладании эндотелийзавиешмого расслабления сосудов и снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции КЭД до уровня интактных животных, а также в увеличении экспрессии e-NOS и полном предотвращении снижения содержания нитрит-ионов NOx. Одновременно результаты нагрузочных проб выявили предотвращение повышения адренореактивности и развития скрытой сердечной недостаточности на фоне повышения реакции на реоксигенацию. Морфологические исследования миокардиоцитов обнаружили предотвращение под влиянием резвератрола 2 мг/кг увеличения поперечного диаметра миокардиоцитов у животных с LNAME-индуцированной патологией. Кардиопротективные эффекты резвератрола реализуются, очевидно посредством прекопдиционирования, за счет взаимодействия с различными подтипами рецепторов аденозина (например, А1, АЗ и, вероятно, A2A и А2В), которые объединены в пару (посредством G белков). [158, 203, 254]. Протективное действие, опосредованное подтипами рецептора А1 и АЗ, |
также в предотвращении снижения содержания нигрит-ионов NOx. При этом достигаются целевые цифры АД, в отличие от монотерапии отдельно Lаргинином и эналаприлом. Результаты нагрузочных проб выявили способность комбинации предотвращать повышения адренореактивности и развития скрытой сердечной недостаточности на фоне снижения реакции на реоксигенацию. Морфологические исследования миокардиоцитов обнаружили предотвращение под влиянием комбинации L-аргинина с эналаприлом увеличения поперечного диаметра миокардиоцитов. 4. Комбинированное использование L-аргинина (200 мг/кг) с лозартаном калия 6,0 мг/кг оказывает эндотелиопротективпое действие на модели LNAMH-индуцированного дефицита N0, выражающееся в снижении КЭД, положительной динамики результатов нагрузочных проб и морфологических исследований, а также в предотвращении снижения содержания нитритионов NOx. При этом не отмечается предотвращение развития гипертензии. Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов и списка используемой литературы, включающего 257 источников, из них 122 отечественных и 135 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 133 страницах машинописи, содержит таблиц 13, рисунков 22, схем1. 10 Одновременно более благоприятная картина морфологических изменений под влиянием лечения обнаруживалась в почках, сосудах и головном мозге. В головном мозге отмечены очаговые нарушения в виде полнокровия сосудов оболочек, спастических изменений мелких артерий, проявлявшиеся гофрированностыо интимы, сужением просвета, очагов периваскулярного отека. Комплекс изменений в сердце, головном мозге и ночках позволяет оценить их как соответствующие периоду стойкого повышения артериального давления с развитием поражения сосудов. Таким образом, L-аргинин в большой дозе предотвращал развитие гипертрофии миокардиоцитов на фоне L-NAME-индуцированного дефицита оксида азота. Меньшая доза L-аргинина, эналаприл и лозартан уступали по кардиопротективной активности L-аргинину 200 мг/кг. Резюме L-аргинин в дозе 200 мг/кг проявлял выраженное эндогелиопротективное действие на модели L-NAME-индуцированного дефицита N0, что выражалось в преобладании эндотелийзависимого расслабления сосудов и снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД) до уровня интактных животных, а также в полном предотвращении снижения содержания нитрит-ионов NOx. Одновременно результаты нагрузочных проб выявили предотвращение повышения адренореактивности и развития скрытой сердечной недостаточности на фоне повышения реакции на реоксигенацию. Морфологические исследования миокардиоцитов обнаружили предотвращение под влиянием L-аргинина 200 мг/кг увеличения поперечного диаметра миокардиоцитов у животных с L-NAME-индуцированной патологией. L-аргинин 30 мг/кг, эналаприл 0,5 мг/кг и лозартан 6 мг/кг также проявили эндотелиои кардиопротективную активность, однако уступали Lаргинину 200 мг/кг. 76 выводы 1. Длительное, в течение 7 суток, внутрибрюшинное введение L-нитроаргинин-метилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг вызывало у лабораторных животных развитие выраженной артериальной гипертензии (191/145 мм рт.ст.), повышение адренореактивности и снижение резервов сократимости. Одновременно резко, в 3,5 раза, уменьшался уровень нитрит-ионов NOx и в 2 раза снижалась экспрессия eNOS. Морфологически наблюдалась гипертрофия миокарда и мышечного слоя сосудистой стенки. Информативным показателем оказался коэффициент эндотелиальной дисфункции (КЭД), представляющий собой соотношение площади над кривой сосудистой реакции на эндотелийнезависимую вазодилатацию (нитропруссид натрия) к площади сосудистой эндотелийзависимой вазодилатации (ацетилхолин). КЭД при моделировании L-NAME-индуцированного дефицита N0 оказался в 5 раз выше, чем у интактных животных. 2. L-аргинин в дозе 200 мг/кг однократно в течение 7 суток проявлял выраженное эндотел иопротективное действие на модели L-NAMEиндуцированного дефицита N0, что выражалось в снижении КЭД до уровня интактных животных, а также в полном предотвращении снижения содержания нитрит-ионов NOx. Результаты нагрузочных проб выявили предотвращение повышения адренореактивности и развития скрытой сердечной недостаточности на фоне повышения реакции на реоксигенацию. L-аргинин 200 мг/кг предотвращал увеличение поперечного диаметра миокардиоцитов. Lаргинин 30 мг/кг также проявлял эндотелиои кардиопротективную активность, однако уступал L-аргинину 200 мг/кг. Монотерапия L-аргинииом в изученных дозах не позволяла достичь целевых значений артериального давления. 3. Эналаприл 0,5 мг/кг проявлял эндотелиоиротективное и кардиопротективное действие на модели L-NAME-индуцированного дефицита N0 по совокупности функциональных, биохимических и морфологических показа103 |