|
15 нуклеотида (FMN) и для ни котикам и ддинуклеотидфосфата (NADPH). Редуктазный участок снабжает электронами оксдазный участок другого мономера, где L-аргинин окисляется. Перенос электронов контролируется кальцийкал ьмодул и ном в области между редуктазным и оксидазным участком. eNOS локализована в кавеолах (лакунообразных микроучастках эндотелиальных клеток плазматической мембраны 50—1000 нм), где она ассоциирована с кавеолином. В таком состояний активность eNOS резко снижена [65, 66]. Можно отметить 5 основных факторов, влияющих на скорость NOSзависимого синтеза NO: 1) скорость транскрипции генов, ответственных за синтез NOS, с ДНК на матричную РНК (мРНК); 2) созревание mPHK-NOS; экспорт мРНК-NOS в клеточные локусы, в которых происходит синтез белка; 3) содержание ВН.Ь NADPH, FAD, FMN и протопорфирина IX в клетках, синтезирующих N0; 4) ферментная активность синтезированных молекул NOS, химическая устойчивость молекул NOS; 5) концентрация L-аргинина внутри клеток, синтезирующих N0. Факторы 1 и 2 влияют на количество синтезируемых молекул NOS, но не на их ферментную активность. Факторы 3, 4, и 5 посттрансляционные [68]. В свободном состоянии NO короткоживущая молекула, период полужизни колеблется от 6 до 30 с, после чего она быстро разрушается. Он диффундирует внутрь сосудистой стенки и в тромбоциты, которые находятся в тесном контакте с эндотелием, поскольку в просвете сосудов находится на периферии потока крови. В просвете сосуда NO быстро инактивируется растворенным кислородом, супсроксидиыми анионами и гемоглобином. Это, в свою очередь, предотвращает действие N0 на расстоянии от места его секреции. Поэтому N0 действует как локальный регулятор сосудистого тонуса и функции тромбоцитов, и нарушение или отсутствие его продукции при ЭД не компенсируется высвобождением из здоровых эндотелиальных клеток. Известно, что именно N0 регулирует активность большого числа других биологически активных веществ, сскретируемых эндотелием. Однако NO может стабилизироваться путем включения в динитрозольные комплексы |
ных кислот, простагландин Р2альфа и тромбоксан А2) [1, 16, 30, 47, 65]. Наиболее важным вазодилататором считается N0. N0 вызывает расслабление гладкомышечных клеток (ГМК) сосудов за счет снижения концентрации Са2+ в цитоплазме, опосредованного цГМФ; влияет на свертывание крови, подавляя агрегацию тромбоцитов и экспрессию молекул адгезии на моноцитах и нейтрофилах; предупреждает структурные изменения эндотелия, ингибируя рост и миграцию ГМК [30, 76, 100, 101, 114, 118,225]. N0 присутствует во всех эндотелиальных клетках, независимо от размера и функции сосудов. В покое эндотелий постоянно секретирует NO, поддерживая нормальный тонус артерий. Ацетилхолин, брадикинин, гистамин, АДФ, АТФ, тромбин и физические факторы (поток крови, пульсовое давление), а также антидиуретический гормон стимулируют секрецию NO [25, 33, 35, 107, 172, 185]. NO образуется из аргинина с помощью фермента NO-синтазы [42, 71, 92, 150, 177, 181, 182, 201,253]. Известны 3 изоформы NO-синтазы: • нейрональная; • индуцибельная выделяется из эндотелия и макрофагов при патологических состояниях (при воспалении); ее экспрессию стимулируют некоторые цитокины и эндотоксины; • эндотелиальная участвует в синтезе N0 эндотелием и регуляции сосудистого тонуса. NO химически нестабилен и существует всего несколько секунд. Он диффундирует внутрь сосудистой стенки и в тромбоциты, которые находятся в тесном контакте с эндотелием, поскольку в просвете сосудов находится на периферии потока крови. В просвете сосуда N0 быстро инактивируется растворенным кислородом, супероксидными анионами и гемоглобином. Это, в свою очередь, предотвращает действие N0 на расстоянии от места его секреции. Поэтому N0 действует как локальный регулятор сосудистого тонуса и функции тромбоцитов, и нарушение или отсутствие его продукции при ЭД 12 не компенсируется высвобождением из здоровых эндотелиальных клеток. Известно, что именно N0 регулирует активность большого числа других биологически активных веществ, секретируемых эндотелием. N0 блокирует пролиферацию ГМК и препятствует адгезии циркулирующих тромбоцитов и лейкоцитов к эндотелию. Эта функция сопряжена с простациклином, который ослабляет агрегацию и адгезию тромбоцитов, блокирует миграцию моноцитов, активирует тканевой активатор плазминогена, обладает вазорелаксирующей и антиоксидантной активностью и ингибирует окисление липопротеидов низкой плотности, являясь, таким образом, основным антиатеросклеротическим фактором [16, 30, 66, 76, 100, 101, 104, 136, 173, 176, 179]. Особенность строения капиллярной сети в миокарде, относительно малое диффузионное расстояние для N0, низкая токсичность NO при физиологических концентрациях, низкое Р02 в миокарде определяют важность N0 в регуляции митохондриального дыхания миокарда[86, 97, 142, 205, 239]. Одним из главных стимуляторов синтеза N0 является брадикинин, который образуется в крови под действием ферментов калликреина и XII фактора свертывания. Блокада В2-кининовых рецепторов на эндотелиальных клетках тормозит вазодилатацию и высвобождение N0. Брадикинин наряду с N0 рассматривают в качестве основного модулятора вазодилатации [70, 141, 184, 191, 199, 222]. В физиологических условиях между эндотелийзависимыми вазодилататорами и вазоконстрикторами существует равновесие, нарушение которого ведет к локальному спазму и повышению сосудистого тонуса. Ауторегуляцию сосудистого тонуса также обеспечивает система механических факторов. Рецепторы, находящиеся в эндотелии, преобразуя механические сигналы, индуцируют NO-синтазу, что приводит к накоплению N0 и вазодилатации [35,57, 86, 89, 148,214]. Нарушение NO-зависимой дилатации артерий у больных АГ может быть обусловлено снижением продукции N0, ускоренной его деградацией и 13 |