|
23 апьными клетками, не влиял на базальную экспрессию эндотелиальной N0синтазы в эндотелиальных клетках и не оказывал эффекта в присутствии ингибитора NO-сингазы. Он также повышал активность супероксиддисмутазы в эндотелиапьных клетках, что блокировало разрушение NO. Таким образом, основными механизмами повышения уровня N0 являются антиоксидантное действие АК, увеличение активности супероксиддисмутазы, предупреждение NO [97, 104, 108, 218]. В экспериментах было показано, что лацидипин увеличивает уровень эндотелиальной NO-синтазы в ткани аорты [204, 269]. Можно утверждать, что антиатеросклеротические (усиление гидролиза холестерина, снижение внутриклеточной аккумуляции липидов), антииролиферагивные (подавление миграции и пролиферации ГМК и макрофагов) и антиагрегационные свойства АК дигидропиридинового ряда обусловлены их влиянием на N0. Кроме того, АК оказывают ангиопротективный эффект, обусловленный Л I снижением тока Са через L-каналы, торможением агрегации тромбоцитов, уменьшением адгезии моноцитов и пролиферации ГМК, инактивацией эндотел ина. АК также ингибируют экспрессию молекул адгезии VCAM-1 и 1САМ-1. В исследованиях VHAS (верапамил), PREVENT (амлодипин), INSIGHT (нифедипин) и ELSA (лацидипин) результаты оценки толщины комплекса интима-медиа показали, что АК замедляют развитие атеросклеротического поражения сонных артерий у больных АГ [14, 15, 41, 45, 69, 76, 97, 135]. Восстанавливают ли АК нарушенную эндотелийзависимую вазодилатацию коронарных артерий пока неизвестно. Изучению этого вопроса посвящены испытания ENCORE I и II (400 и 600 больных), в которых изучается влияние нифедипина пролонгированного действия на эндотелийзависимую вазодилатацию коронарных артерий и коронарный резерв. Кроме того, в испытании ENCORE II и части больных в исследовании CAMELOT (750 человек) будет оцениваться влияние нифедипина и амлодипина на динамику поражения коронарного русла по данным повторного внутрисосудистого УЗИ, |
С другой стороны, аторвастатин и симвастатин уменьшают экспрессию мРНК преироэндотелина-1 и синтез самого эндотелина-1. В экспериментальной модели in vitro с использованием культуры эндотелиальных клеток быка было показано, что этот эффект зависит от концентрации препарата и длительности его применения [168]. Эффект блокировался при добавлении мевалоновой кислоты, но не холестерина, что свидетельствует о его связи с блокирующим влиянием статинов на продукты обмена мевалоновой кислоты, но не на обмен холестерина. Учитывая важную роль эндотелина-1 в развитии ЭД и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний, предполагается, что статины могут использоваться при патологических процессах, сопровождающихся повышением образования эндотелина [125, 132, 241]. Антагонисты кальция АК дигидропиридинового ряда (нифедипин, амлодипии, лацидипин, пранидипин, фелодипин) в эксперименте и в клинических исследованиях улучшают эндотелийзависимую вазодилатацию за счет увеличения уровня N0 [3, 9, 13, 41, 50, 54, 61, 78, 163]. Выявлено несколько механизмов усиления высвобождения N0 на фоне лечения АК. Пранидипин достоверно увеличивал концентрацию цГМФ в ГМК, культивируемых совместно с эндотелиальными клетками, не влиял на базальную экспрессию эндотелиальной N0синтазы в эндотелиальных клетках и не оказывал эффекта в присутствии ингибитора NO-синтазы. Он также повышал активность супероксиддисмутазы в эндотелиальных клетках, что блокировало разрушение N0. Таким образом, основными механизмами повышения уровня N0 являются антиоксидантное действие АК, увеличение активности супероксиддисмутазы, предупреждение N0 [98, 105, 109, 217]. В экспериментах было показано, что лацидипин увеличивает уровень эндотелиальной NO-синтазы в ткани аорты [207, 256]. Можно утверждать, что апгиатеросклеротические (усиление гидролиза холестерина, снижение внутриклеточной аккумуляции липидов), антипролиферативные (подавление миграции и пролиферации ГМК и макрофагов) и 24 антиагрегационные свойства АК дигидропиридинового ряда обусловлены их влиянием на N0. Кроме того, АК оказывают ангиопротективный эффект, обусловленный О 1 снижением тока Са" через L-каналы, торможением агрегации тромбоцитов, уменьшением адгезии моноцитов и пролиферации ГМК, инактивацией эндотелина. АК также ингибируют экспрессию молекул адгезии VCAM-1 и ICAM-1. В исследованиях VHAS (верапамил), PREVENT (амлодипин), INSIGHT (нифедипин) и ELSA (лацидипин) результаты оценки толщины комплекса интима-медиа показали, что АК замедляют развитие атеросклеротического поражения сонных артерий у больных АГ [13, 14, 41,45, 70, 77, 98, 137]. Восстанавливают ли АК нарушенную эндотелийзависимую вазодилатацию коронарных артерий пока неизвестно. Изучению этого вопроса посвящены испытания ENCORE I и II (400 и 600 больных), в которых изучается влияние нифедипина пролонгированного действия на эндотелийзависимую вазодилатацию коронарных артерий и коронарный резерв. Кроме того, в испытании ENCORE II и части больных в исследовании CAMELOT (750 человек) будет оцениваться влияние нифедипина и амлодипина на динамику поражения коронарного русла по данным повторного внутрисосудистого УЗИ, что позволит более точно, чем обычная коронарография, охарактеризовать эти изменения. Можно надеяться, что указанные исследования помогут объяснить механизмы влияния АК на течение атеросклероза. Бста-адреноблокаторы Экспериментальные исследования селективных бета-адреноблокаторов цслипролола, бопиндолола и небиволола продемонстрировали способность этих препаратов корректировать ЭД при АГ. Предположительно стимуляция синтеза N0 была опосредована блокадой эндотелиальных 5-ПТ-1а серотониновых рецепторов [156, 188, 215, 231,248]. С точки зрения коррекции ЭД, среди бета-адреноблокаторов наиболее интересен небиволол эффективный гипотензивный препарат, который по 25 |