|
26 недоокисленных липопротеидов низкой плотности. Положительный эффект связывают с накоплением в эндотелии брадикинина, что, в свою очередь, ведет к повышению продукции N0 [189]. При изучении способности эналаприла и кандесартана восстанавливать функцию эндотелия артерий брыжейки крыс со спонтанной АГ была выявлена их одинаковая эффективность в отношении ЭД, что в последующем было доказано и в других экспериментах, в частности с каитоприлом и лозартаном [41, 147, 168, 196, 210, 241]. Эти данные позволили предположить, что результаты долговременных клинических испытаний также будут благоприятными. Однако исследователей постигло разочарование. Гак, в контролируемом 6-месячном испытании TREND (Trial on Reversing Endotelial Dysfunction) не было отмечено влияния ИАПФ на функцию эндотелия у больных АГ. Однако в этом же исследовании выявили способность ИАПФ корректировать ЭД у пациентов с ИБС без АГ [15, 45, 57, 61, 63, 82, 95, 115]. Испытание QUIET (Quinapril Ischemic Event Trial), длившееся 3 года, не подтвердило существенного улучшения клинических и ангиографических исходов под влиянием терапии ИАПФ у больных ИЬС [7, 8, 10, 14, 72]. В 8-недельном испытании BANFF исследовали способность препаратов разных групп (в том числе ИАПФ) восстанавливать функцию эндотелия при ИБС. Только на фоне приема хинаприла отмечалось достоверное улучшение вазодилатации плечевой артерии. Препараты иных классов (блокаторы ангиотензиновых рецепторов и АК) и другой ИАПФ (эналаприл) не улучшали сосудистую реакцию. Отсутствие эффекта зналаприла может объясняться тем, что его аффинность к тканевой РААС меньше, чем у хинаприла. Таким образом, было доказано превосходство хииаприла перед препаратами других классов по влиянию на ЭД. Следует подчеркнуть, что на сегодня BANFF остается самым крупным из исследований, в которых сравнивали эффекты препаратов разных групп при ЭД [10, 59, 76, 77,95, 121]. В одном из контролируемых исследований продемонстрировано, что лизиноприл способствует реверсии ЭД у больных АГ, в другом отмечено |
Эти препараты считаются наиболее перспективными. В опытах на животных и клинических исследованиях показано, что тканевые эффекты ИАПФ восстанавливают функцию эндотелия, подавляют пролиферацию и миграцию ГМК, нейтрофилов и мононуклеарных клеток, снижают свободнорадикатьное окисление, усиливают эндогенный фибринолиз, снижают агрегацию тромбоцитов, обладают антиатерогенным действием и стабилизируют атеросклеротические бляшки у животных [6, 28, 46, 63, 149]. Одна из возможностей воздействия на ЭД связана с восстановлением метаболизма брадикинина, нарушенного при сердечно-сосудистых заболеваниях. Блокада тканевого АПФ с помощью ИАПФ приводит не только к уменьшению синтеза AT II, но и замедляет деградацию брадикинина. Наиболее перспективны в этом отношении ИАПФ, которые обладают большей афинностыо к эндотелиальной РААС (периидоприл, рамиприл, хинаприл и трандолаприл). Одним из возможных механизмов действия этих препаратов могут быть снижение базальной и индуцированной инсулином секреции эндотелина-1 и увеличение продукции N0. Каптоприл проявил это действие в эксперименте на культуре эндотелиальных клеток, а также во время недельной терапии больных А Г и здоровых добровольцев. В эксперименте на крысах со спонтанной АГ каптоприл и цилазаприл способствовали восстановлению эндотелиальной функции, повышая продукцию релаксирующих факторов, в частности N0; при этом уровень простагландина Б2альфа оставался неизменным [234]. Кроме того, для цилазаприла было доказано положительное действие на функцию эндотелия в результате повышения выработки эндотелиального гиперполяризующего фактора [236]. Была экспериментально доказана способность рамиприла предотвращать ЭД, опосредованную действием недоокисленных липопротеидов низкой плотности. Положительный эффект связывают с накоплением в эндотелии брадикинина, что, в свою очередь, ведет к повышению продукции N0 [191]. При изучении способности эналаприла и кандесартана восстанавливать функцию эндотелия артерий брыжейки крыс со спонтанной АГ была выявлена их одинаковая эффективность в от18 ношении ЭД, что в последующем было доказано и в других экспериментах, в частности с каптоприлом и лозартаном [41, 146, 170, 198, 209, 234]. Эти данные позволили предположить, что результаты долговременных клинических испытаний также будут благоприятными. Однако исследователей постигло разочарование. Так, в контролируемом 6-месячном испытании TREND (Trial on Reversing Endotelial Dysfunction) не было отмечено влияния ИАПФ на функцию эндотелия у больных АГ. Однако в этом же исследовании выявили способность ИАПФ корректировать ЭД у пациентов с ИБС без АГ [14, 45, 57, 61, 63, 83, 96, 116]. Испытание QUIET (Quinapril Ischemic Event Trial), длившееся 3 года, нс подтвердило существенного улучшения клинических и ангиографических исходов под влиянием терапии ИАПФ у больных ИБС [6, 7, 9, 13, 73]. В 8-недельном испытании BANFF исследовали способность препаратов разных групп (в том числе ИАПФ) восстанавливать функцию эндотелия при ИБС. Только на фоне приема хинаприла отмечалось достоверное улучшение вазодилатации плечевой артерии. Препараты иных классов (блокаторы ангиотензиновых рецепторов и ЛК) и другой ИАПФ (эналаприл) не улучшали сосудистую реакцию. Отсутствие эффекта эналаприла может объясняться тем, что его аффинность к тканевой РААС меньше, чем у хинаприла. Таким образом, было доказано превосходство хинаприла перед препаратами других классов по влиянию на ЭД. Следует подчеркнуть, что на сегодня BANFF остается самым крупным из исследований, в которых сравнивали эффекты препаратов разных групп при ЭД [9, 59, 77, 78, 96, 122]. В одном из контролируемых исследований продемонстрировано, что лизиноприл способствует реверсии ЭД у больных АГ, в другом отмечено близкое по выраженности ослабление ЭД при использовании эналаприла и лозартана [7, 37, 46, 108, 113, 115, 169, 209]. Учитывая неоднозначность накопленных данных о реверсии ЭД, многие исследователи утверждают, что на сегодня имеются надежные доказательства этого феномена только у больных АГ в сочетании с гиперлипидемией [28, 80, 95, 105, 119, 231]. В остальных случаях клинические результаты гораздо менее благоприятны, чем экспери19 |