|
30 С другой стороны, аторвастатип и симвастатин уменьшают экспрессию мРНК препроэндотелина-1 и синтез самого эндотелина-1. В экспериментальной модели in vitro с использованием культуры эндотелиальных клеток быка было показано, что этот эффект зависит от концентрации препарата и длительности его применения [166]. Эффект блокировался при добавлении мевалоновой кислоты, но не холестерина, что свидетельствует о его связи с блокирующим влиянием статинов на продукты обмена мевалоновой кислоты, но нс на обмен холестерина. Учитывая важную роль эндотелина-1 в развитии ЭД и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний, предполагается, что стагины могут использоваться при патологических процессах, сопровождающихся повышением образования эидотелииа [123, 131,250]. Антагонисты ангиотензиновых рецепторов Благоприятное действие на ЭД антагонистов ангиотензиновых рецепторов у больных АГ реализуется, по-видимому, за счет блокады АТ1рецепторов, что приводит к снижению продукции супероксидных радикалов, уменьшению связывания N0 и его накоплению [52, 53, 71, 89, 122, 213]. Так как стимуляция ATI-рецепторов способствует образованию сулероксидов, инактивирующих N0, а стимуляция АТ2-рецепторов приводит к вазодилатации и натрийурезу за счет активации системы брадикинина, N0 и цГМФ, то эффект AT II (усиление синтеза или инактивация N0) зависит от того, с какими рецепторами он преимущественно взаимодействует [149]. Поэтому очевидно, что на фоне блокады ATI-рецепторов создаются условия для усиленного функционирования незаблокированных АТ2-рецепторов, что приводит к накоплению NO [11, 12, 49, 105, 150, 157]. Результаты экспериментальных исследований эффектов антагонистов ангиотензиновых рецепторов на NO противоречивы. Так, при приеме лозартана у крыс со спонтанной AT N.A. Chung и соавт. (2004) не обнаружили усиления синтеза NO. Другие исследователи наблюдали увеличение уровня цГМФ в аорте крыс со спонтанной АГ под влиянием лозартана, на основании |
ментальные. Более того, фармакологическое лечение ЭД встречает все больше возражений. Так, существует мнение, что модуляция уровня NO с целью коррекции ЭД при помощи ИАПФ бесперспективна [45, 79, 239, 240, 249]. Данные литературы свидетельствуют о том, что эффективность лечения ЭД тесно связана с этиологией последней. Так, ЭД, обусловленная генетическими дефектами или предшествовавшей ЛГ, не поддается лечению. Напротив, ЭД у больных АГ, сочетающаяся с гиперлипидемией, курением, ишемией или сахарным диабетом, часто поддается коррекции. Антагонисты ангиотензиновых рецепторов Благоприятное действие на ЭД антагонистов ангиотензиновых рецепторов у больных АГ реализуется, по-видимому, за счет блокады АТ1рецепторов, что приводит к снижению продукции супероксидиых радикалов, уменьшению связывания N0 и его накоплению [52, 53, 72, 90, 124, 212]. Так как стимуляция ATI-рецепторов способствует образованию супероксидов, инактивирующих N0, а стимуляция АТ2-рецепторов приводит к вазодилатации и натрийурезу за счет активации системы брадикииина, N0 и цГМФ, то эффект AT II (усиление синтеза или инактивация N0) зависит от того, с какими рецепторами он преимущественно взаимодействует [148]. Поэтому очевидно, что на фоне блокады ATI-рецепторов создаются условия для усиленного функционирования незаблокированных АТ2-рецспторов, что приводит к накоплению N0 [10, 11,49, 106, 149, 157]. Результаты экспериментальных исследований эффектов антагонистов ангиотензиновых рецепторов на N0 противоречивы. Так, при приеме лозартана у крыс со спонтанной АГ N.A. Chung и соавт. (2004) нс обнаружили усиления синтеза N0. Другие исследователи наблюдали увеличение уровня цГМФ в аорте крыс со спонтанной АГ под влиянием лозартана, на основании чего был сделан вывод об усилении синтеза N0. В этой же модели АГ предварительное введение лозартана полностью блокировало влияние AT II на образование супероксидных радикалов [232]. У крыс со спонтанной АГ нарушение синтеза N0 в надпочечниках способствовало возникновению и под20 С другой стороны, аторвастатин и симвастатин уменьшают экспрессию мРНК преироэндотелина-1 и синтез самого эндотелина-1. В экспериментальной модели in vitro с использованием культуры эндотелиальных клеток быка было показано, что этот эффект зависит от концентрации препарата и длительности его применения [168]. Эффект блокировался при добавлении мевалоновой кислоты, но не холестерина, что свидетельствует о его связи с блокирующим влиянием статинов на продукты обмена мевалоновой кислоты, но не на обмен холестерина. Учитывая важную роль эндотелина-1 в развитии ЭД и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний, предполагается, что статины могут использоваться при патологических процессах, сопровождающихся повышением образования эндотелина [125, 132, 241]. Антагонисты кальция АК дигидропиридинового ряда (нифедипин, амлодипии, лацидипин, пранидипин, фелодипин) в эксперименте и в клинических исследованиях улучшают эндотелийзависимую вазодилатацию за счет увеличения уровня N0 [3, 9, 13, 41, 50, 54, 61, 78, 163]. Выявлено несколько механизмов усиления высвобождения N0 на фоне лечения АК. Пранидипин достоверно увеличивал концентрацию цГМФ в ГМК, культивируемых совместно с эндотелиальными клетками, не влиял на базальную экспрессию эндотелиальной N0синтазы в эндотелиальных клетках и не оказывал эффекта в присутствии ингибитора NO-синтазы. Он также повышал активность супероксиддисмутазы в эндотелиальных клетках, что блокировало разрушение N0. Таким образом, основными механизмами повышения уровня N0 являются антиоксидантное действие АК, увеличение активности супероксиддисмутазы, предупреждение N0 [98, 105, 109, 217]. В экспериментах было показано, что лацидипин увеличивает уровень эндотелиальной NO-синтазы в ткани аорты [207, 256]. Можно утверждать, что апгиатеросклеротические (усиление гидролиза холестерина, снижение внутриклеточной аккумуляции липидов), антипролиферативные (подавление миграции и пролиферации ГМК и макрофагов) и 24 |