|
31 чего был сделан вывод об усилении синтеза NO. В этой же модели АГ предварительное введение лозартана полностью блокировало влияние AT II на образование супероксидных радикалов [238]. У крыс со спонтанной АГ нарушение синтеза NO в надпочечниках способствовало возникновению и поддержанию АГ. Доказано, что лозартаи повышает содержание нейрональной NO-синтазы в надпочечниках крыс, восстанавливая таким образом синтез N0 [174]. Клинические исследования у больных с эссенциальной АГ показали, что на фоне терапии лозартаном улучшается эндотелиальная функция резистивных артерий за счет увеличения синтеза NO [55, 80, 87, 92, 153, 233]. Имеются данные, что при применении ирбесартана у больных АГ повышается активность NO-синтазы в плазме и эритроцитах и увеличивается концентрация стабильных метаболитов N0 [119, 126, 162]. Назначение валсартана приводило к улучшению эндотелиальной функции, нормализации активности почечной ксантиноксидазы и увеличению брадикинииопосредованной продукции NO в почках. Бста-адреноблокаторы Экспериментальные исследования селективных бета-адреноблокаторов целипролола, бопиндолола и небиволола продемонстрировали способность этих препаратов корректировать ЭД при АГ. Предположительно стимуляция синтеза N0 была опосредована блокадой эндотелиальных 5-НТ-1а серотониновых рецепторов [156, 186, 216, 235, 260]. С точки зрения коррекции ЭД, среди бета-адреноблокаторов наиболее интересен небиволол эффективный гипотензивный препарат, который по эффективности превосходит амлодипин, лизиноприл и диуретики. Небиволол обладает наивысшей селективностью к бета 1-адренорецепторам и способен активировать синтез N0 в эндотелии. В сравнительных клинических исследованиях этот препарат повышал релаксационные свойства эндотелия, тогда как бета-адреноблокаторы второго поколения (атенолол) не влияли на сосудистый тонус. Установлено, что вазодилатирующий эффект небиволола не |
держанию АГ. Доказано, что лозартан повышает содержание нейрональной NO-синтазы в надпочечниках крыс, восстанавливая таким образом синтез N0 [178]. Клинические исследования у больных с эссенциальной АГ показали, что на фоне терапии лозартаном улучшается эндотелиальная функция резистивных артерий за счет увеличения синтеза N0 [55, 81, 88, 93, 153, 229]. Имеются данные, что при применении ирбссартана у больных АГ повышается активность NO-синтазы в плазме и эритроцитах и увеличивается концентрация стабильных метаболитов N0 [120, 127, 162]. Назначение валсартана приводило к улучшению эндотелиальной функции, нормализации активности почечной ксантиноксидазы и увеличению брадикининопосредованной продукции N0 в почках. Сталины Исследования эффектов правастатина, ловастатина, аторвастина и симвастатина показали, что одним из наиболее ярких «нелипидных» эффектов этих препаратов является их способность улучшать функцию эндотелия. Эндотелий основная мишень атерогенеза. Липиды в норме не проникают через интиму, но барьерная функция эндотелия изменяется под воздействием факторов риска курения, гиперхолестеринемии, гиперинсулинемии, АГ, старения, менопаузы, а также, вполне вероятно, под влиянием системных и локальных медиаторов воспаления, вырабатываемых эндотелием [231, 241, 243]. Как отмечалось выше, одним из основных факторов, ведущих к ЭД, является снижение стабильности эндотелиальной NO-синтазы [253]. В недавнем исследовании на экспериментальной модели гиперхолестеринемии у свиней было показано, что симвастатин оказывает положительное действие на функцию эндотелия. Это выражается в увеличении перфузии миокарда и сохранении слаженности реакции микроциркуляторного русла миокарда при повышении потребности миокарда в кислороде [139]. Назначение симвастатина лицам с гиперхолестеринемией улучшает исходно нарушенную функ21 антиагрегационные свойства АК дигидропиридинового ряда обусловлены их влиянием на N0. Кроме того, АК оказывают ангиопротективный эффект, обусловленный О 1 снижением тока Са" через L-каналы, торможением агрегации тромбоцитов, уменьшением адгезии моноцитов и пролиферации ГМК, инактивацией эндотелина. АК также ингибируют экспрессию молекул адгезии VCAM-1 и ICAM-1. В исследованиях VHAS (верапамил), PREVENT (амлодипин), INSIGHT (нифедипин) и ELSA (лацидипин) результаты оценки толщины комплекса интима-медиа показали, что АК замедляют развитие атеросклеротического поражения сонных артерий у больных АГ [13, 14, 41,45, 70, 77, 98, 137]. Восстанавливают ли АК нарушенную эндотелийзависимую вазодилатацию коронарных артерий пока неизвестно. Изучению этого вопроса посвящены испытания ENCORE I и II (400 и 600 больных), в которых изучается влияние нифедипина пролонгированного действия на эндотелийзависимую вазодилатацию коронарных артерий и коронарный резерв. Кроме того, в испытании ENCORE II и части больных в исследовании CAMELOT (750 человек) будет оцениваться влияние нифедипина и амлодипина на динамику поражения коронарного русла по данным повторного внутрисосудистого УЗИ, что позволит более точно, чем обычная коронарография, охарактеризовать эти изменения. Можно надеяться, что указанные исследования помогут объяснить механизмы влияния АК на течение атеросклероза. Бста-адреноблокаторы Экспериментальные исследования селективных бета-адреноблокаторов цслипролола, бопиндолола и небиволола продемонстрировали способность этих препаратов корректировать ЭД при АГ. Предположительно стимуляция синтеза N0 была опосредована блокадой эндотелиальных 5-ПТ-1а серотониновых рецепторов [156, 188, 215, 231,248]. С точки зрения коррекции ЭД, среди бета-адреноблокаторов наиболее интересен небиволол эффективный гипотензивный препарат, который по 25 эффективности превосходит амлодипин, лизиноприл и диуретики. Небиволол обладает наивысшей селективностью к бета 1-адренорецепторам и способен активировать синтез NO в эндотелии. В сравнительных клинических исследованиях этот препарат повышал релаксационные свойства эндотелия, тогда как бета-адреноблокагоры второго поколения (атенолол) не влияли на сосудистый тонус. Установлено, что вазодилатирующий эффект небиволола не связан с блокадой бета-адренорецепторов. Основой ангиопротективного и антиатеросклеротического свойств этого препарата является его способность стимулировать продукцию N0 1156, 190, 223, 244, 256]. Таким образом, подводя итог вышеизложенному, можно констатировать, что причины развития ЭД при АГ многообразны и связаны преимущественно с длительно существующей гемодинамической перегрузкой артерий (высоким напряжением сдвига), гиперактивацией РААС, симпатоадреналовой системы и ряда других нейрогуморальных систем, что проявляется извращением реакции эндотелия на обычные стимулы, нарушением образования или блокадой брадикинина и N0. Наиболее перспективными фармакологическими средствами, способствующими реверсии ЭД, сегодня представляются ИАПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов и статины.'Однако в настоящее время возможности фармакологической коррекции ЭД при АГ не определены и требуют дальнейшего изучения. 1.3. Потенциальные эндотелиопротекторы Лекарственные препараты, потенциально способные воздействовать на функцию эндотелия, можно разделить на несколько основных категорий: 1. Замещающие естественные протективные эндотелиальные субстанции донаторы N0 (L-аргнннн, нитровазодилататоры, стабильные аналоги PGI2, r-tPA). 2. Ингибиторы или антагонисты эндотелиальных консгрикторных факторов (ингибиторы ангиотензиннревращающего фермента (АИФ), антагонисты ангиотензин И-рецепторов, ингибиторы ТхА2-синтетазы и антагонисты ТхФ2-рецеиторов). 26 |