|
очередь КМБ-2 и КМБ-4. Они стимулируют транскрипцию генов, кодирующих несколько специфичных для ОБ факторов транскрипции, а именно Osf-2 и Cbf а-1 (165,328). Последний, в свою очередь, активирует в ОБ транскрипцию генов остеопонтина, костного сиалопротеина, коллагена 1 типа и ОКЦ. О важности Cbfal свидетельствует тот факт, что у так называемых нокаутных мышей с «выбитым» геном Cbfal не образуются ОБ (303). Кроме того, КМБ-4 индуцирует транскрипцию гена Dlx5 (distal-less), кодирующего белок, который, будучи фактором транскрипции, регулирует ОБ-специфичную экспрессию генов ОКЦ и ЩФ, а также процесс минерализации (286). Другие факторы, такие, как ТФРР, ТРФР, ИПФР и некоторые представители семейства ФРФ, обладают способностью стимулировать дифференцировку ОБ из коммитированных предшественников этих клеток (108, 114). В то же время костные клетки синтезируют несколько белков, которые модулируют активность факторов роста за счет конкурентного торможения их связывания с соответствующими клеточными рецепторами или, напротив, потенцирования их активности. Например, ИПФРсвязывающий белок 4 блокирует эффекты ИПФР, в то время ИПФРсвязывающий белок 5, напротив, усиливает стимулирующее действию ИПФР на ОБ (114). Было открыто несколько антагонистов КМБ, например белки ноггин и хордин, ингибирующие действие КМБ на ОБ (165,313). Медиаторы системы иммунитета (цитокины и факторы роста) играют существенную роль в локальной регуляции процессов ремоделирования костной ткани (283). Полагают, что нарушение синтеза иммунных медиаторов имеет значение в патогенезе, двух форм ОП у человека: постменопаузального, ассоциирующегося с дефицитом эстрогенов, и вторичного ОП, развивающегося на фоне воспаления. При этом РА является наиболее изученным заболеванием в плане взаимосвязи механизмов развития хронического воспалительного процесса и потери костной массы (35). Как уже отмечалось, в процессе ремоделирования костной ткани участвуют главным образом два типа клеток ОК и ОБ. Многие линии костномозговых стромальных клеток проявляют морфологические свойства сходные с та |
ремоделирования кости. Нарушение баланса между процессами ремоделирования кости приводит к постепенному развитию ОП (56). В патогенезе ОП (первичного и вторичного) большое значение имеет нарушение контроля за развитием и дифференцировкой ОБ и ОК синтезирующимися в костном мозге факторами роста, цитокинами и молекулами адгезии, которые обеспечивают взаимодействие между клетками и между клетками и матриксом, а также опосредуют эффекты системных гормонов и механических сигналов (279). Единственными медиаторами, которые инициируют процесс остеобластогенеза из некоммитированных предшественников, являются КМБ, в первую очередь КМБ-2 и КМБ-4. Они стимулируют транскрипцию генов, кодирующих несколько специфичных для ОБ факторов транскрипции, а именно Osf-2 и Cbf а-1 (199, 307, 360). Последний, в свою очередь, активирует в ОБ транскрипцию генов остеопонтина, костного сиалопротеина, коллагена 1 типа и ОКЦ. О важности Cbfal свидетельствует тот факт, что у так называемых нокаутных мышей с «выбитым» геном Cbfal не образуются ОБ (321). Кроме того, КМБ-4 индуцирует транскрипцию гена Dlx5 (distal-less), кодирующего белок, который, будучи фактором транскрипции, регулирует ОБспецифичную экспрессию генов ОКЦ и ЩФ, а также процесс минерализации (304). Другие факторы, такие, как ТФР-Р, ТРФР, ИПФР и некоторые представители семейства ФРФ, обладают способностью стимулировать дифференцировку ОБ из коммитированных предшественников этих клеток (125, 133). В то же время костные клетки синтезируют несколько белков, которые модулируют активность факторов роста за счет конкурентного торможения их связывания с соответствующими клеточными рецепторами или, напротив, потенцирования их активности. Например, ИПФР-связывающий белок 4 блокирует эффекты ИПФР, в то время ИПФР-связывающий белок 5, напротив, усиливает стимулирующее действию ИПФР на ОБ (133). Было открыто несколько антагонистов КМБ, например белки ноггин и хордин, ингибирующие действие КМБ на ОБ (199, 183, 336). Медиаторы системы иммунитета (цитокины и факторы роста) играют существенную роль в локальной регуляции процессов ремоделирования костной ткани (279, 300). Полагают, что нарушение синтеза иммунных медиаторов имеет значение в патогенезе, по крайней мере, двух форм ОП у человека: постменопаузального, ассоциирующегося с дефицитом эстрогенов, и вторичного ОП, развивающегося на фоне воспаления. При этом РА является наиболее изученным заболеванием в плане взаимосвязи механизмов развития хронического воспалительного процесса и потери костной массы (52). отмечалось ствуют главным образом два типа клеток ОК и ОБ. Многие линии костномозговых стромальных клеток проявляют морфологические свойства сходные с таковыми ОБ, в то время как последние (как и стромальные клетки) способны синтезировать цитокины, такие, как ГМ-КСФ, ИЛ-6, ИЛ-11, КСФ, что свидетельствует о возможном участии ОБ не только в ремоделировании костной ткани, но и в миелопоэзе. Ранние этапы гемопоэза и остеокластогенеза также регулируются сходным образом. В развитии ОК принимают участие ИЛ-1. ИЛ-3. ИЛ-6. ИЛ-11. ФИО. ГМ-КСФ. М-КСФ, которые в свою очередь играют ведущую роль в регуляции локальных и системных воспалительных реакций. Примечательно, что действие цитокинов с остеокластогенными (ИЛ-6 и ИЛ-11) и остеобластогенными (ЛИФ) свойствами опосредуется сходными молекулярными механизмами, а именно модуляцией гликопротеина 130 (gp 130), участвующего в передаче цнтокшшндуцированного активационного сигнала клеткам-мишеням. Интересно, что эстрогены подавляют, а 1,25-дигидроксивитамин D3и ПТГ усиливают экспрессию gpl30 в клетках костного мозга (175, 164). Эти данные свидетельствуют о том, что изменение уровня эстрогенов может влиять на чувствительность предшественников ОК и ОБ к воздействию цитокинов, участвующих в процессе ремоделирования костной ткани. Существенное значение в развитии ОП, придают ИЛ-6, который стимулирует ранние этапы гемопоэза и остеокластогенеза, обладает синергиче |