стромальных клеток и клеточных линий ОБ. Напротив, на фоне дефицита эстрогенов происходит увеличение продукции ИЛ-6 в культуре костномозговых клеток в ответ на 1,25-(ОН)2Оз или ПТГ (166). Продукция ИЛ-6 усиливается в костном мозге после менопаузы или после прекращения гормонозаместительной терапии (214). Также как и овариэктомия у мышей-самок, орхидэктомия у мышей-самцов приводит к увеличению репликации ГМ-КОЕ и образования ОК (216). Эти данные позволяют предположить, что потеря костной ткани при нарушении функции гонад у женщин и у мужчин частично определяется сходными ИЛ-6-зависимыми механизмами (150). Важные доказательства участия ИЛ-6 в развитии ОП при недостаточности эстрогенов получены при изучении ИЛ-6дефицитных мышей, у которых овариэктомия не приводит к увеличению формирования ГМ-КОЕ и остеокластогенезу (224). В недавних исследованиях было показано, что у животных, подвергнутых орхидэктомии (74) и овариэктомии (224) наблюдается усиление В-клеточного лимфопоэза в костном мозге. При кокультивировании пре-В-лимфоцитов со стромальными клетками, последние синтезируют избыточное количество ИЛ-6, что ассоциируется с развитием ОП. Молекулярные механизмы ингибиторного действия эстрогенов на продукцию ИЛ-6 связаны с подавлением транскрипции гена ИЛ-6. Точкой приложения является проксимальный участок 225-Ьр последовательности промотера и фактор транскрипции АР-1 (гетеродимер протоонкогена c-fos; c-jin), участвующий в регуляции активности гена ИЛ-6. Предполагается, что андрогены действуют через андрогеновый рецептор сходным образом (150). фактор, регулирующий при ОП. Так, например, имеются данные об отсутствии существенных различий в продукции ИЛ-6 в культуре ОБ, полученных от женщин с ОП и без ОП, и связи между синтезом ИЛ-6 и выраженностью ОП по данным гистоморфометрических исследований (211). В других исследованиях не отмечено ассоциации между сывороточным уровнем ИЛ-6, эстрогеновым статусом, биохимическими маркерами костной резорбции (117) и уровнем костного обмена (116). |
ской активностью с ИЛ-3 в отношении стимуляции развития ГМ-КОЕ и способствуют раннему образованию предшественников ОК из этих колоний. ИЛ-6 синтезируется в культуре как стромальных, так и остеобластных клеток в ответ на некоторые гормональные стимулы, такие, как ПТГ, ПТГсвязанный пептид, 1,25-(0Н)20з. В опытах in vitro было показано, что ИЛ-6 вызывает резорбцию костной ткани (297) и индуцирует образование ОК из клеток предшественников гемопоэза посредством связывания с 80-kD цепыо ИЛ-6Р (141). Кроме того, ИЛ-6 синтезируется самими ОК (201). Предполагается, что ИЛ-6 выступает в роли аутокринно-паракринного фактора роста ОК и увеличение его синтеза может приводить к усилению остеокластогенеза и костной резорбции (201). О роли эстрогенов в регуляции синтеза ИЛ-6 свидетельствует подавление ими секреции ИЛ-6 и экспрессии гена ИЛ-6 (160) в культуре костномозговых стромальных клеток и клеточных линий ОБ. Напротив, на фоне дефицита эстрогенов происходит увеличение продукции ИЛ-6 в культуре костномозговых клеток в ответ на l,25-(OI O2D3 или ПТГ (200). Продукция ИЛ-6 усиливается в костном мозге после менопаузы или после прекращения гормонозаместительной терапии (233). Также как и овариэктомия у мышейсамок, орхидэктомия у мышей-самцов приводит к увеличению репликации ГМ-КОЕ и образования ОК (241). Эти данные позволяют предположить, что потеря костной ткани при нарушении функции гонад у женщин и у мужчин частично определяется сходными ИЛ-6-зависимыми механизмами (175). Важные доказательства участия ИЛ-6 в развитии ОП при недостаточности эстрогенов получены при изучении ИЛ-6-дефицитных мышей, у которых овариэктомия не приводит к увеличению формирования ГМ-КОЕ и остеокластогенезу (255). В недавних исследованиях было показано, что у животных, подвергнутых орхидэктомии (97) и овариэктомии (255) наблюдается усиление Вклеточного лимфопоэза в костном мозге. При кокультивировании пре-Влимфоцитов со стромальными клетками, последние синтезируют избыточное количество ИЛ-6, что ассоциируется с развитием ОП. Молекулярные механизмы ингибиторного действия эстрогенов на продукцию ИЛ-6 связаны с подавлением транскрипции гена ИЛ-6. Точкой приложения является проксимальный участок 225-Ьр последовательности промотера и фактор транскрипции АР-1 (гетеродимер протоонкогена c-fos; c-jin), участвующий в регуляции активности гена ИЛ-6. Предполагается, что андрогены действуют через андрогеновый рецептор сходным образом (175). Однако ИЛ-6 не единственный фактор, регулирующий активацию ОК при ОП. Так, например, имеются данные об отсутствии существенных различий в продукции ИЛ-6 в культуре ОБ, полученных от женщин с ОП и без ОП, и связи между синтезом ИЛ-6 и выраженностью ОП по данным гистоморфометрических исследований (236). В других исследованиях не отмечено ассоциации между сывороточным уровнем ИЛ-6, эстрогеновым статусом, биохи(138) (137). Важное значение в регуляции остеокластогенеза играет ИЛ-11, который синтезируется мезенхимальными клетками (стромальные клетки и ОБ) и проявляет эффекты, многие из которых сходны с эффектами ИЛ-6. ИЛ-11 в очень низких концентрациях индуцирует остеокластогенез и резорбцию костной ткани. Его синтез костномозговыми клетками стимулируется 1,25(ОН)2Оз и ПТГ. Интересно, что остеокластогенный эффект ИЛ-11 блокируется индометацином и, следовательно, связан с индукцией синтеза ПГ и практически не зависят от эстрогенов. Таким образом, ИЛ-11 (наряду с ИЛ-6) является важным фактором, контролирующим ремоделирование костной ткани (52). Имеются многочисленные данные о роли в развитии остеопороза ИЛ-1 р и ФНО-а. При этом ИЛ-lp является самым мощным стимулятором ОКопосредованной костной резорбции, он стимулирует резорбцию костной ткани in vitro и in vivo (189), индуцирует развитие пшеркальциемии, стимулирует активность зрелых ОК и дифференцировки предшественников ОК. ИЛ-1 |