|
Важное значение в регуляции остеокластогенеза играет ИЛ-11, который синтезируется мезенхимальными клетками (стромальные клетки и ОБ) и проявляет эффекты, многие из которых сходны с эффектами ИЛ-6. ИЛ-11 в очень остеокластогенез ни. Его синтез костномозговыми клетками стимулируется 1,25(ОН)гОз и ПТГ. Интересно, что остеокластогенный эффект ИЛ-11 блокируется индометацином и, следовательно, связан с индукцией синтеза ПГ и практически не зависят от эстрогенов. Таким образом, ИЛ-11 (наряду с ИЛ-6) является важным фактором, контролирующим ремоделирование костной ткани (35). Имеются многочисленные данные о роли в развитии остеопороза ИЛ-1р и ФИО-а. При этом ИЛ-lp является самым мощным стимулятором ОКопосредованной костной резорбции, он стимулирует резорбцию костной ткани in vitro и in vivo (159), индуцирует развитие гиперкальциемии, стимулирует активность зрелых ОК и дифференцировки предшественников ОК. ИЛ-1 индуцирует секрецию костномозговыми клетками нескольких цитокинов, включая ИЛ6, ФИО-а и М-КСФ, которые, как уже отмечалось, регулируют пролиферацию предшественников ОК и их дифференцировку в активные ОК. Дефицит эстрогенов стимулирует синтез ИЛ-1р костномозговыми клетками посредством увеличения экспрессии и-РНК ИЛ-1 (а также ИЛ-6), и повышает чувствительность ОК к его действию (221, 222). Сходным эффектом обладает и ФНО-а (342). У мышей после овариоэктомии наблюдается увеличение синтеза костномозговыми Т-лимфоцитами ФНО-а на фоне повышения костной резорбции. Интересно, что потерю костной ткани в этом случае можно снизить путем введения растворимых рецепторов ФНО, или блокаторов синтеза ФНО-а, или растворимого антагониста ИЛ-1 (358, 225). В исследовании С. Miyaura et al. (1995) было показано, что резорбционная активность супернатантов костного мозга у мышей, подвергнутых овариэктомии, связана с гиперпродукцией нескольких цитокинов, но только нейтрализующие АТ к ИЛ-1а обладали способностью полностью отменять костную резорбцию (162). |
количество ИЛ-6, что ассоциируется с развитием ОП. Молекулярные механизмы ингибиторного действия эстрогенов на продукцию ИЛ-6 связаны с подавлением транскрипции гена ИЛ-6. Точкой приложения является проксимальный участок 225-Ьр последовательности промотера и фактор транскрипции АР-1 (гетеродимер протоонкогена c-fos; c-jin), участвующий в регуляции активности гена ИЛ-6. Предполагается, что андрогены действуют через андрогеновый рецептор сходным образом (175). Однако ИЛ-6 не единственный фактор, регулирующий активацию ОК при ОП. Так, например, имеются данные об отсутствии существенных различий в продукции ИЛ-6 в культуре ОБ, полученных от женщин с ОП и без ОП, и связи между синтезом ИЛ-6 и выраженностью ОП по данным гистоморфометрических исследований (236). В других исследованиях не отмечено ассоциации между сывороточным уровнем ИЛ-6, эстрогеновым статусом, биохи(138) (137). Важное значение в регуляции остеокластогенеза играет ИЛ-11, который синтезируется мезенхимальными клетками (стромальные клетки и ОБ) и проявляет эффекты, многие из которых сходны с эффектами ИЛ-6. ИЛ-11 в очень низких концентрациях индуцирует остеокластогенез и резорбцию костной ткани. Его синтез костномозговыми клетками стимулируется 1,25(ОН)2Оз и ПТГ. Интересно, что остеокластогенный эффект ИЛ-11 блокируется индометацином и, следовательно, связан с индукцией синтеза ПГ и практически не зависят от эстрогенов. Таким образом, ИЛ-11 (наряду с ИЛ-6) является важным фактором, контролирующим ремоделирование костной ткани (52). Имеются многочисленные данные о роли в развитии остеопороза ИЛ-1 р и ФНО-а. При этом ИЛ-lp является самым мощным стимулятором ОКопосредованной костной резорбции, он стимулирует резорбцию костной ткани in vitro и in vivo (189), индуцирует развитие пшеркальциемии, стимулирует активность зрелых ОК и дифференцировки предшественников ОК. ИЛ-1 индуцирует секрецию костномозговыми клетками нескольких цитокинов, включая ИЛ-6, ФНО-а и М-КСФ, которые, как уже отмечалось, регулируют пролиферацию предшественников ОК и их дифференцировку в активные ОК. Дефицит эстрогенов стимулирует синтез ИЛ-lp костномозговыми клетками посредством увеличения экспрессии и-РНК ИЛ-1 (а также ИЛ-6), и повышает чувствительность ОК к его действию (250,251). Сходным эффектом обладает и ФНО-а (379). У мышей после овариоэктомии наблюдается увеличение синтеза костномозговыми Т-лимфоцитами ФНО-а на фоне повышения костной резорбции. Интересно, что потерю костной ткани в этом случае можно снизить путём введения растворимых рецепторов ФИО, или блокаторов синтеза ФНО-а, или растворимого антагониста ИЛ-1 (388, 252). В исследовании С. Miyaura et al. (1995) было показано, что резорбционная активность супернатантов костного мозга у мышей, подвергнутых овариэктомии, связана с гиперпродукцией нескольких цитокинов, но только нейтрализующие АТ к ИЛ-1а обладали способностью полностью отменять костную резорбцию (196). Совсем недавно появились сообщения об участии провоспалительных цитокинов в регуляции апоптоза ОК и ОБ. Установлено, что in vitro ИЛ-1 отменяет индуцированный эстрогенами апоптоз ОК, а ФНО-а принимает участие в индукции апоптоза ОБ, активированных HTLV-tax белком. Примечательно, что этот эффект опосредуется активацией ядерного фактора NF-kb, принимающего участие в регуляции транскрипции генов провоспалительных цитокинов (52). Несколько цитокинов, обладающих «антивоспалительной» активностью (ИФ-у и ИЛ-4 и ИЛ-10) проявляют и антиостеопоретические эффекты. Так например, ИФ-у подавляет базальную и цитокин-стимулированную резорбцию костной ткани, снижает число ОК, рекрутирование предшественников ОК н оказывают определенное кальцитонин-подобное ингибиторное действие на зрелые ОК. ИЛ-4 также обладает способностью подавлять ОКопосредованную резорбцию костной ткани как in vitro, так и in vivo (253), |