|
женщин в постменопаузе связано не с выраженным увеличением синтеза какого-либо одного цитокина, а с синергическим действием нескольких цитокинов, продукция каждого из которых может быть увеличена лишь незначительно (318). Важным этапом на пути к пониманию механизмов ремоделирования костной ткани явилось открытие RANKL, RANK и OPG, являющихся членами семейств лигандов и рецепторов ФНО и играющих ключевую роль в формировании, дифференцировке и активации ОК и возможно являющихся молекулярными посредниками других медиаторов ремоделирования костной ткани (254, 79, 125, 239). RANKL относится к семейству ФНО и экспрессируется на различных типах клеток, включая стромальные клетки, ОБ, активированные Т-лимфоциты, ОК, мезенхимальные периостальные клетки, хондроциты, эндотелиальные клетки. При анализе структуры промотора гена RANKL были выявлены элементы, отвечающие на l,25(OH)2D3и ГКС, а также места связывания для Cbf а-1. Парентеральное введение RANKL мышам приводит к возрастанию количества ОК, развитию ОП и выраженной гиперкальциемии. Необходимо заметить, что RANKL и ФНО-а активируют передачу сигнала в ОК независимо друг от друга. При этом предполагается, что М-КСФ и RANKL необходимы для физиологического обновления пула ОК, а ФНО-а в основном принимает участие в «патологической» потере костной ткани. RANK является функциональным рецептором RANKL, его экспрессия характерна для ОК и дендритных клеток, а также В и Т-лимфоцитов. В дендритных клетках экспрессия RANK повышается под действием ИЛ-4, ТРФР и CD40. Однако, медиаторы, регулирующие экспрессию RANK в ОК, в настоящее время неизвестны. Сигнальный каскад реакций, запускаемый RANK при его связывании с лигандом, тоже до конца не изучен. OPG растворимый рецептор RANKL, поступающий из клеток во внеклеточную среду. Он секретируется ОБ/стромальными клетками. Промотор гена OPG содержит 12 мест связывания для Cbf а-1. Биологические эффекты, обусловленные |
диктором развития ОП и достоверно выше у женщин с быстрой потерей костной массы, по сравнению с женщинами с медленной потерей костной маесы (249). Н. Bismar et al. (1995) обнаружили увеличение синтеза ИЛ-6 и ГМКСФ в культуре костномозговых клеток у женщин в ранний период менопаузы по сравнению с женщинами в пременопаузе (233). Кроме того, у женщин в постменопаузе, прекративших принимать ГЗТ отмечено увеличение синтеза ИЛ-1а, ФНО-а, ГМ-КСФ. Напротив М. Kassem et al. (1996) не обнаружили существенных различий в синтезе цитокинов (ИЛ-1а, ИЛ-1р, ИЛ-lpa, ФИО и ИЛ-6) у женщин в постменопаузе не зависимо от лечения эстрогенами (160). Анализ полученных в настоящее время данных позволил высказать предположение о том, что ИЛ-6, ИЛ-11 и КСФ выполняют роль факторов роста предшественников ОК и оказывают опосредованный эффект на резорбцию костной ткани, поддерживая адекватное количество ранних предшественников ОК, в то время как ИЛ-1 и ФНО-а стимулируют как поздние, так и ранние этапы созревания ОК (280). При этом ИЛ-1 и ФИО, продукция которых контролируется эстрогенами, выполняют роль индукторов синтеза мембранных и растворимых форм КФС, ИЛ-11 и ИЛ-6 стромальными костномозговыми клетками. По мнению В. Riggs и Т. Spelsberg (1996) увеличение костной резорбции у женщин в постменопаузе связано не с выраженным увеличением синтеза какого-либо одного цитокина, а с синергическим действием нескольких цитокинов, продукция каждого из которых может быть увеличена лишь незначительно (344). Важным этапом на пути к пониманию механизмов ремоделирования костной ткани явилось открытие RANKL, RANK и OPG, являющихся членами семейств лигандов и рецепторов ФИО и играющих ключевую роль в форI мировании, дифференцировке и активации ОК и возможно являющихся молекулярными посредниками других медиаторов ремоделирования костной ткани (272, 102, 148,262). RANKL относится к семейству ФИО и экспрессируется на различных типах клеток, включая стромальные клетки, ОБ, активированные Т-лимфоциты, OK, мезенхимальные периостальные клетки, хондроциты, эндотелиальные клетки. При анализе структуры промотора гена RANKL были выявлены элементы, отвечающие на 1,25(0Н)20з и ГКС, а также места связывания для Cbf а1. Парентеральное введение RANKL мышам приводит к возрастанию количества ОК, развитию ОП и выраженной гиперкальциемии. Необходимо заметить, что RANKL и ФНО-а активируют передачу сигнала в ОК независимо друг от друга. При этом предполагается, что М-КСФ и RANKL необходимы для физиологического обновления пула ОК, а ФНО-а в основном принимает участие в «патологической» потере костной ткани. RANK является функциональным рецептором RANKL, его экспрессия характерна для ОК и дендритных клеток, а также В и Т-лимфоцитов. В дендритных клетках экспрессия RANK повышается под действием ИЛ-4, ТРФР и CD40. Однако, медиаторы, регулирующие экспрессию RANK в ОК, в настоящее воемя неизвестны. Сигнальный каскад пеакшш. запускаемый RANK пои его связывании с лигандом, тоже до конца не изучен. OPG растворимый рецептор RANKL, поступающий из клеток во внеклеточную среду. Он секретируется ОБ/стромальными клетками. Промотор гена OPG содержит 12 мест связывания для Cbf а-1. Биологические эффекты, обусловленные секрецией OPG, противоположны эффектам RANKL и включают угнетение конечных стадий дифференцировки ОК, супрессию активации зрелых ОК и индукцию апоптоза ОК. Характер ремоделирования костной ткани во многом определяется балансом между продукцией RANKL и OPG. Имеются данные о том, что недифференцированные стромальные клетки костного мозга в большей степени экспрессируют RANKL и в меньшей OPG. Повышение соотношения RANKL/OPG ассоциируется со способностью поддерживать формирование и активацию ОК. После дифференцировки клеток до зрелых ОБ, соотношение RANKL/OPG уменьшается, и параллельно снижается стимуляция ОБ остеокластогенеза. Взаимодействие RANKL/RANK/OPG играет важную роль не только в регуляции костного обмена, но и в функционировании иммунной системы на |