|
секрецией OPG, противоположны эффектам RANKL и включают угнетение конечных стадий дифференцировки ОК, супрессию активации зрелых ОК и индукцию апоптоза ОК. Характер ремоделирования костной ткани во многом определяется балансом между продукцией RANKL и OPG. Имеются данные о том, что недифференцированные стромальные клетки костного мозга в большей степени экспрессируют RANKL и в меньшей — OPG. Повышение соотношения RANKL/OPG ассоциируется со способностью поддерживать формирование и активацию ОК. После дифференцировки клеток до зрелых ОБ, соотношение RANKL/OPG уменьшается, и параллельно снижается стимуляция ОБ остеокластогенеза. Взаимодействие RANKL/RANK/OPG играет важную роль не только в регуляции костного обмена, но и в функционировании иммунной системы на этапах раннего развития и созревания пре-В-лимфоцитов и пре-Т-лимфоцитов в тимусе и костном мозге, а также в процессе взаимодействия дендритных клеток и Т-лимфоцитов. Установлено, что RANKL экспрессируется на мембране активированных Т-лимфоцитов и дендритных клеток, обладающих способностью представлять антигены (и аутоантигены) Т-лимфоцитам и стимулировать Тклеточный иммунный ответ. Активация дендритных клеток под действием RANKL предотвращает их апоптоз и увеличивает опосредованную дендритными клетками пролиферацию Т-лимфоцитов, a OPG отменяет стимулирующий эффект RANKL на дендритные клетки. При активации этих клеток в результате взаимодействия RANKL/RANK индуцируется синтез как провоспалительных цитокинов, (ИЛ-6, ИЛ-11), так и цитокинов, поддерживающих пролиферацию и рост Т-лимфоцитов (ИЛ-12, ИЛ-15). По литературным данным, у мышей, лишенных гена RANKL или RANK развивается не только ОП, но и тяжелый иммунодефицит. Таким образом, RANKL считается как медиатором костной резорбции, так и Т-клеточным иммуномодулирующим цитокином (54). Наряду с цитокинами важную роль в развитии ОП придают еще одному паракринному фактору, который синтезируется ОК, — аннексину-П. АннексинII относится к семейству белков, обладающих способностью связываться с |
OK, мезенхимальные периостальные клетки, хондроциты, эндотелиальные клетки. При анализе структуры промотора гена RANKL были выявлены элементы, отвечающие на 1,25(0Н)20з и ГКС, а также места связывания для Cbf а1. Парентеральное введение RANKL мышам приводит к возрастанию количества ОК, развитию ОП и выраженной гиперкальциемии. Необходимо заметить, что RANKL и ФНО-а активируют передачу сигнала в ОК независимо друг от друга. При этом предполагается, что М-КСФ и RANKL необходимы для физиологического обновления пула ОК, а ФНО-а в основном принимает участие в «патологической» потере костной ткани. RANK является функциональным рецептором RANKL, его экспрессия характерна для ОК и дендритных клеток, а также В и Т-лимфоцитов. В дендритных клетках экспрессия RANK повышается под действием ИЛ-4, ТРФР и CD40. Однако, медиаторы, регулирующие экспрессию RANK в ОК, в настоящее воемя неизвестны. Сигнальный каскад пеакшш. запускаемый RANK пои его связывании с лигандом, тоже до конца не изучен. OPG растворимый рецептор RANKL, поступающий из клеток во внеклеточную среду. Он секретируется ОБ/стромальными клетками. Промотор гена OPG содержит 12 мест связывания для Cbf а-1. Биологические эффекты, обусловленные секрецией OPG, противоположны эффектам RANKL и включают угнетение конечных стадий дифференцировки ОК, супрессию активации зрелых ОК и индукцию апоптоза ОК. Характер ремоделирования костной ткани во многом определяется балансом между продукцией RANKL и OPG. Имеются данные о том, что недифференцированные стромальные клетки костного мозга в большей степени экспрессируют RANKL и в меньшей OPG. Повышение соотношения RANKL/OPG ассоциируется со способностью поддерживать формирование и активацию ОК. После дифференцировки клеток до зрелых ОБ, соотношение RANKL/OPG уменьшается, и параллельно снижается стимуляция ОБ остеокластогенеза. Взаимодействие RANKL/RANK/OPG играет важную роль не только в регуляции костного обмена, но и в функционировании иммунной системы на этапах раннего развития и созревания пре-В-лимфоцитов и пре-Тлимфоцитов в тимусе и костном мозге, а также в процессе взаимодействия дендритных клеток и Т-лимфоцитов. Установлено, что RANKL экспрессируется на мембране активированных Т-лимфоцитов и дендритных клеток, обладающих способностью представлять антигены (и аутоантигены) Тлимфоцитам и стимулировать Т-клеточный иммунный ответ. Активация дендритных клеток под действием RANKL предотвращает их апоптоз и увеличивает опосредованную дендритными клетками пролиферацию Тлимфоцитов, a OPG отменяет стимулирующий эффект RANKL на дендритные клетки. При активации этих клеток в результате взаимодействия RANKL/RANK индуцируется синтез как провоспалительных цитокинов, (ИЛ-6, ИЛ-11), так и цитокинов, поддерживающих пролиферацию и рост Тлимфоцитов (ИЛ-12, ИЛ-15). По литературным данным, у мышей, лишенных гена RANKL или RANK развивается не только ОП, но и тяжелый иммунодефицит. Таким образом, RANKL считается как медиатором костной резорбции, так и Т-клеточным иммуномодулирующим цитокином (73). Наряду с цитокинами важную роль в развитии ОП придают еще одному паракринному фактору, который синтезируются ОК, — аннексину-Н. Аннексии II относится к семейству белков, обладающих способностью связываться с кальцием и фосфолипидами. Как и ИЛ-6, аннексииII увеличивает продукцию OK-подобных многоядерных клеток в культуре костного мозга, > секретируется зрелыми ОК и экспрессируется на мембране ОК. Предполагают, что аннексии II способствует адгезии клеток-предшественников ОК к эн* * дотелию и рекрутированию ОК в процессе ремоделирования (140). Важными локальными медиаторами ремоделирования костной ткани и $ воспаления считаются ПГ, особенно ПГ-Е2, который является одним из наиболее мощных резорбтивных факторов in vitro, но подавляет резорбцию костной ткани в культуре изолированных ОК. Установлено, что такие резор-4 бтивные факторы, как l,25(OH)2D3, ИЛ-1 и ФИО, стимулируют костную резорбцию посредством ПГ-зависимых механизмов. Известно, что ингибито |