|
(за счет ингибирования и-РНК кодирующей его синтез ОБ (305)) и проколлагесоставляющего ского матрикса кости (149, 148). Молекулярный механизм действия ГКС на ОБ ассоциируется с подавлением экспрессии c-fos онкогена и активацией р-53 гена опухолевой супрессии (203). ГКС влияют на деградацию коллагена I типа за счет увеличения экспрессии коллагеназы посредством посттранскрипционных механизмов, а также вызывают подавление синтеза тканевого ингибитора металлопротеиназы-1. Подавление экспрессии коллагена и усиление его деградации являются основой катаболического действия ГКС на костный матрикс и костную массу. ГКС подавляют экспрессию pi-интегрина на мембране ОБ, что приводит к снижению способности этих клеток прикрепляться к белкам костного матрикса, ослаблению функции ОБ и ослаблению минерализации (188). Опосредованное влияние ГКС на ОБ осуществляется через регуляцию синтеза и активности некоторых локальных факторов роста ОБ. ГКС подавляют синтез ИПФР-1 на уровне транскрипции и синтез ИПФР-П. Наряду с этим ГКС ингибируют экспрессию рецепторов ИПФР-П на ОБ (252, 149). Снижается активность ТФР в результате увеличения его связывания с рецептором III типа (неактивный комплекс) (64), подавляется продукция ПГ-Е2, обладающего способностью стимулировать синтез коллагена и неколлагеновых белков костными клетками (260). Механизм стимулирующего воздействия ГКС на процессы костно зорбции не совсем ясен. Имеются данные, что ГКС способны влиять на активность и образование ОК. Так, они могут усиливать активность зрелых ОК, но ингибируют образование новых ОК (147). В других исследованиях in vitro было показано, что ГКС снижают активность ОК в культуре (124, 357), и этот эффект, вероятно, определяется способностью ГКС индуцировать апоптоз этих клеток (353). Интересные данные, способные дать объяснение резорбтивному эффекту ГКС, были получены при изучении влияния этих препаратов на систему регуляторных белков, играющих важную роль в остеокластогенезе, а имен |
мужчин факт, не вызывающий сомнения, и подтвержденный многими исследователями. Часть авторов придерживается мнения, что тестостерон сыворотки является более ценным показателем коррелирующим с МПКТ у молодых женщин, чем эстрадиол (342). ГКС в физиологическом состоянии играют важную роль в регуляции костного ремоделирования. Однако постоянная длительная экспозиция ГКС (как экзогенной, так и эндогенной природы) в фармакологических (супрафизиологических) дозах может вызывать потерю костной массы и увеличивать риск переломов костей скелета. До настоящего времени механизм ГКиндуцированного ОП расшифрован не полностью. Показано, что ГКС оказывают прямое рецепторзависимое ингибирующее влияние на активность зрелых ОБ и нарушают дифференцировку предшественников ОБ, в результате чего подавляется образование костного матрикса (363,224,217). Исследования, посвященные изучению молекулярных механизмов, по которым ГКС модулируют активность костных клеток, продолжаются. Предполагается, что ГКС воздействуют непосредственно на активацию или угнетение экспрессии генов самих ОБ в зависимости от стадии их дифференцировки, или опосредовано, изменяя экспрессию или активность факторов роста ОБ (172). Воздействие ГКС с одной стороны, заключается в подавлении пролиферации клеток-предшественников ОБ, с другой в индукции дифференцировки пре-ОБ в зрелые ОБ. Кроме того, в результате прямого действия ГКС на гены ОБ происходит подавление функции зрелых ОБ, включая снижение транскрипции ОКЦ (за счет ингибирования и-РНК кодирующей его синтез ОБ (322)) и проколлагена I типа предшественника коллагена I типа, составляющего 90% органического матрикса кости (172, 173). Молекулярный механизм действия ГКС на ОБ ассоциируется с подавлением экспрессии c-fos онкогена и активацией р-53 гена опухолевой супрессии (228). ГКС влияют на деградацию коллагена I типа за счет увеличения экспрессии коллагеназы посредством посттранскрипционных механизмов, а также вызывают подавление синтеза тканевого ингибитора металлопротеиназы-1. Подавление экспрессии коллагена и усиление его деградации являются основой катаболического действия ГКС на костный матрикс и костную массу. ГКС подавляют экспрессию Pi-интегрина на мембране ОБ, что приводит к снижению способности этих клеток прикрепляться к белкам костного матрикса, ослаблению функции ОБ и ослаблению минерализации (218). Опосредованное влияние ГКС на ОБ осуществляется через регуляцию локальных факторов ГКС подавляют синтез ИПФР-1 на уровне транскрипции и синтез ИФР-Н. Наряду с этим ГКС ингибируют экспрессию рецепторов ИПФР-Н на ОБ (242, 172). Снижается активность ТФР в результате увеличения его связывания с рецептором III типа (неактивный комплекс) (393), подавляется продукция ПГ-Ег, обладающего способностью стимулировать синтез коллагена и неколлагеновых белков костными клетками (278). Механизм стимулирующего воздействия ГКС на процессы костной резорбции не совсем ясен. Имеются данные, что ГКС способны влиять на активность и образование ОК. Так, они могут усиливать активность зрелых ОК, но ингибируют образование новых ОК (166). В других исследованиях in vitro было показано, что ГКС снижают активность ОК в культуре (147, 387), и этот эффект, вероятно, определяется способностью ГКС индуцировать апоптоз этих клеток (382). Интересные данные, способные дать объяснение резорбтивному эффекту ГКС, были получены при изучении влияния этих препаратов на систему регуляторных белков, играющих важную роль в остеокластогенезе, а именно OPG-RANK-RANKL. Обнаружено, что ГКС уменьшают продукцию OPG и повышают выработку RANKL, что ведет к стимуляции созревания и повышению резорбтивной активности ОК (380). ГКС повышают костную резорбцию не только путем воздействия на костные клетки, но также за счет подавления кишечной абсорбции кальция и увеличения экскреции кальция с мочой. Необходимо иметь в виду, что ГКС ингибируют только активную кишечную абсорбцию кальция, в то время как |