|
но OPG-RANK-RANKL. Обнаружено, что ГКС уменьшают продукцию OPG и повышают выработку RANKL, что ведет к стимуляции созревания и повышению резорбтивной активности ОК (343). ГКС повышают костную резорбцию не только путем воздействия на костные клетки, но также за счет подавления кишечной абсорбции кальция и увеличения экскреции кальция с мочой. Необходимо иметь в виду, что ГКС ингибируют только активную кишечную абсорбцию кальция, в то время как пассивная диффузия через стенку кишечника несколько возрастает и становится основным механизмом поступления кальция в организм больных, леченных ГКС. Следовательно, нарушение абсорбции кальция на фоне ГК-терапии может иметь особенно большое значение в развитии ОП при ограничении поступления кальция с пищей. Возможные механизмы ГК-опосредованной ингибиции абсорбции кальция до конца не ясны, а полученные данные противоречивы. Так, имеются данные о том, что на фоне лечения ГКС наблюдается снижение синтеза и метаболизма l,25(OH)2D3. In vitro дексаметазон на 70% уменьшает образом образование РНК существенных изменений уровня метаболитов витамина D в сыворотке крови пациентов, получающих ГКС (71). Показано, что in vivo ГКС ингибируют кишечный транспорт кальция по механизму, не зависящему от витамина D. Кроме того, введение l,25(OH)2D3 не приводит к полной нормализации всасывания кальция (120). Обнаружено влияние ГК на экспрессию кальбидинаDK28белка, принимающего непосредственное участие в транспорте кальция в кишечнике. Имеются доказательства, что ГКС усиливают почечную экскрецию (113, 372) и ослабляют канальциевую реабсорбцию фосфора и кальция (209, 183). Последнее также способствует снижению абсорбции кальция в кишечнике. Все это вместе взятое создает предпосылки для развития вторичного гиперпаратиреоза, описанного у некоторых больных, длительно леченных ГКС (260), но этот факт всё ещё подвергается сомнению. В то же время, паратиреоидэктомия предотвращает развитие ускоренной костной резорбции, ассоциированной с ГКС, из чего следует, что in vivo |
также вызывают подавление синтеза тканевого ингибитора металлопротеиназы-1. Подавление экспрессии коллагена и усиление его деградации являются основой катаболического действия ГКС на костный матрикс и костную массу. ГКС подавляют экспрессию Pi-интегрина на мембране ОБ, что приводит к снижению способности этих клеток прикрепляться к белкам костного матрикса, ослаблению функции ОБ и ослаблению минерализации (218). Опосредованное влияние ГКС на ОБ осуществляется через регуляцию локальных факторов ГКС подавляют синтез ИПФР-1 на уровне транскрипции и синтез ИФР-Н. Наряду с этим ГКС ингибируют экспрессию рецепторов ИПФР-Н на ОБ (242, 172). Снижается активность ТФР в результате увеличения его связывания с рецептором III типа (неактивный комплекс) (393), подавляется продукция ПГ-Ег, обладающего способностью стимулировать синтез коллагена и неколлагеновых белков костными клетками (278). Механизм стимулирующего воздействия ГКС на процессы костной резорбции не совсем ясен. Имеются данные, что ГКС способны влиять на активность и образование ОК. Так, они могут усиливать активность зрелых ОК, но ингибируют образование новых ОК (166). В других исследованиях in vitro было показано, что ГКС снижают активность ОК в культуре (147, 387), и этот эффект, вероятно, определяется способностью ГКС индуцировать апоптоз этих клеток (382). Интересные данные, способные дать объяснение резорбтивному эффекту ГКС, были получены при изучении влияния этих препаратов на систему регуляторных белков, играющих важную роль в остеокластогенезе, а именно OPG-RANK-RANKL. Обнаружено, что ГКС уменьшают продукцию OPG и повышают выработку RANKL, что ведет к стимуляции созревания и повышению резорбтивной активности ОК (380). ГКС повышают костную резорбцию не только путем воздействия на костные клетки, но также за счет подавления кишечной абсорбции кальция и увеличения экскреции кальция с мочой. Необходимо иметь в виду, что ГКС ингибируют только активную кишечную абсорбцию кальция, в то время как пассивная диффузия через стенку кишечника несколько возрастает и становится основным механизмом поступления кальция в организм больных, леченных I КС. Следовательно, нарушение абсорбции кальция на фоне ГКтерапии может иметь особенно большое значение в развитии ОП при ограничении поступления кальция с пищей. Возможные механизмы ГКопосредованной ингибиции абсорбции кальция до конца не ясны, а полученные данные противоречивы. Так, имеются данные о том, что на фоне лечения ГКС наблюдается снижение синтеза и метаболизма 1,25(ОН)2Оз (256). In vitro ексаметазон образом, подавляет образование и-РНК витамина D (216) Однако некоторые исследователи не выявили существенных изменений уровня метаболитов витамина D в сыворотке крови пациентов, получающих ГКС (92). Показано, что in vivo ГКС ингибируют кишечный транспорт кальция по механизму, не зависящему от витамина D. Кроме того, введение 1,25(ОН)2Оз не приводит к полной нормализации всасывания кальция (143). Обнаружено влияние ГК на экспрессию кальбидина-ОК28 белка, принимающего непосредственное участие в транспорте кальция в кишечнике. Имеются доказательства, что ГКС усиливают почечную экскрецию (131, 399) и ослабляют канальциевую реабсорбцию фосфора и кальция (232, 215). Последнее также способствует снижению абсорбцию кальция в кишечнике. Все это вместе взятое создает предпосылки для развития вторичного гиперпаратиреоза, описанного у некоторых больных, длительно леченных ГКС (278), но этот факт всё ещё подвергается сомнению. В то же время, паратиреоидэктомия предотвращает развитие ускоренной костной резорбции, ассоциированной с ГКС, из чего следует, что in vivo стимулирующий эффект ГК на резорбцию опосредован повышением ПТГ. Под действием ГКС возрастает экспрессия рецепторов ПТГ в ОБ (278). Поскольку костно-резорбтивный эффект ПТГ опосредуется ОБ, увеличение количества его рецепторов на этих клетках под действием ГКС может объяснить влияние последних на костную резорбцию. In vitro ГК оказывают быстрый стимулирующий эффект на кост |