|
тельно снижено, что связывают с экспрессией HLA-DR на CD8+ Т-клетках (315). Полагают, что снижение количества Т-клеток с CD4+/CD45R фенотипом (возможно связанное с синтезом антилимфоцитарных АТ) приводит к нарушению супрессорной активности CD8+T-лимфоцитов, что способствует Вклеточной гиперреактивности. В периферической крови в момент обострения наблюдается увеличение количества активированных поликлональных Влимфоцитов и появление множества органонеспецифических ауто-АТ. Выявляемая при СКВ В-клеточная гиперреактивность в сочетании с ослаблением клеточных иммунных реакций может указывать на участие ТЬ2-клеток и синтезируемых ими цитокинов (ИЛ-6 и ИЛ-10). Степень активации В-клеток при СКВ коррелирует со снижением экспрессии В-клетками антигена RP105 и повышением активности заболевания (83). Предполагается, что в лимфоцитах при СКВ имеется нарушение передачи сигнала в клетку, которые приводят к поддержанию хронического аутоиммунного воспаления (360). Некоторые авторы предполагают, что подобные изменения обусловлены дефектом структуры молекулы интегрина (218). На лимфоцитах больных СКВ обнаруживаются маркеры активации CD80 и CD86, которые редко выявляются в норме. Высокая экспрессия данных АГ опережает появление АТ к ДНК и может предсказывать обострение СКВ (168). Характерны разнообразные дефекты клеточного иммунитета. Полагают, что в основе патогенеза СКВ лежит дисбаланс Th1/ТЬ2-цитокинов с преобладанием ТЬ2-типа иммунного ответа (361,144), ассоциирующегося со снижением уровня ИФу, ИЛ-4, ИЛ-2 и ТФР-р (136, 145) и значительным повышением продукции ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-12 и ФНО-сх (299, 137, 72). ИЛ-6 и ИЛ-10 придается ключевое значение в регуляции продукции аутоАТ (126). По данным ряда авторов, при СКВ наблюдается увеличение концентрации ИЛ-6 в сыворотке (161, 302), коррелирующее с активностью заболевания, выявлена гиперпродукция ИЛ-6 В-лимфоцитами больных и гиперэкспрессия ИЛ-6 на мембране этих клеток (123). Предполагается, что ИЛ-6 выступает в |
Установлено, что активация Т-лимфоцитов при СКВ может происходить двумя путями: классическим (АГ-зависимым) через СБЗ-рецептор и альтернативным (АГ-независимым) через С02-рецептор. О роли антигенспецифических механизмов свидетельствует тот факт, что при СКВ вырабатываются ауто-АТ примерно только к 40 из более чем 2000 потенциально аутоантигенных клеточных компонентов, наиболее важные из которых ДНК и мультивалентные внутриклеточные нуклеопротеиновые комплексы (нуклеосома, рибонуклеопротеины, Ro/La и др.). Высокая иммуногенность последних определяется способностью перекрёстно связывать В-клеточные рецепторы и накапливаться на поверхности «апоптозных» клеток (59). При СКВ соотношение CD4+/CD8+значительно снижено, что связывают с экспрессией HLA-DR на CD8+Т-клетках (338). Полагают, что снижение количества Т-клеток с CD4+/CD45R фенотипом (возможно связанное с синтезом антилимфоцитарных АТ) приводит к нарушению супрессорной активности С08+Т-лимфоцитов, что способствует В-клеточной гиперреактивности. В периферической крови в момент обострения наблюдается увеличение количества активированных поликлональных В-лнмфоцитов и появление множества органонеспецифических ауто-АТ. Выявляемая при СКВ В-клеточная гиперреактивность в сочетании с ослаблением клеточных иммунных реакций может указывать на участие ТЬ2-клеток и синтезируемых ими цитокинов (ИЛ-6 и ИЛ-10). Степень активации В-клеток при СКВ коррелирует со снижением экспрессии В-клетками антигена RP105 и повышением активности заболевания (106). Предполагается, что в лимфоцитах при СКВ имеется нарушение передачи сигнала в клетку, которые приводят к поддержанию хронического аутоиммунного воспаления (391). Некоторые авторы предполагают, что подобные изменения обусловлены дефектом структуры молекулы интегрина (246). На лимфоцитах больных СКВ обнаруживаются маркеры активации CD80 и CD86, которые редко выявляются в норме. Высокая экспрессия дан ных АГ опережает появление АТ к ДНК и может предсказывать обострение СКВ (202). Характерны разнообразные дефекты клеточного иммунитета. Полагают, что в основе патогенеза СКВ лежит дисбаланс ТЫ/ТЬ2-цитокинов с преобладанием ТЬ2-типа иммунного ответа (390,169), ассоциирующегося со снижением уровня ИФу, ИЛ-4, ИЛ-2 и ТФР-р (161, 170) и значительным повышением продукции ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-12 и ФНО-а (317, 162, 96). ИЛ-6 и ИЛ-10 придается ключевое значение в регуляции продукции ауто-АТ (151). По данным ряда авторов, при СКВ наблюдается увеличение концентрации ИЛ-6 в сыворотке (195, 319), коррелирующее с активностью заболевания, выявлена гиперпродукция ИЛ-6 В-лимфоцитами больных и гиперэкспрессия ИЛ-6 на мембране этих клеток (146). Предполагается, что ИЛ6 выступает в роли аутокринного фактора активации В-лимфоцитов, стимулирующего гиперпродукцию ауто-АТ, в том числе АТ к ДНК (104). Сходной аутокршшой активностью обладает ИЛ-10, который синтезируется Ти В-лимфоцитами и моноцитами. Предполагается, что ИЛ-10 и ИЛ6 способствуют синтезу ауто-АТ. Показано, что при СКВ увеличение концентрации ИЛ-10 в кровяном русле может приводить к подавлению активности Thl-клеток и ослаблению клеточных иммунологических реакций (59). У 1 мышей NZBxNZW F1 введение моноклональных АТ к ИЛ-10 замедляет, а самого ИЛ-10 ускоряет прогрессирование болезни (52). По данным Е. Hagiwara et al. (1996), in vitro при СКВ наблюдается снижение спонтанной секреции ИФ-у и ИЛ-2 и увеличение спонтанного синтеза ИЛ-6 и ИЛ-10, коррелирующее с активностью СКВ (181). При этом основными клетками, синтезирующими ИЛ-2 и ИФ-у, являются Т-лимфоциты, а ИЛ-6 и ИЛ-10 моноциты/макрофаги (CD14+ клетки). Гиперпродукция ИЛ-10 при СКВ коррелирует с лимфопенией и увеличением клеточного апоптоза (390). Соотношения ИЛ-10/ИЛ-2 и ИЛ-10/уИФ коррелируют с тяжестью заболевания (316). Повышенный уровень сывороточного ИЛ-12 у пациентов с СКВ коррелирует с дисбалансом ТЫ/ТЬ2-индуцированных цитокинов (269). |