|
роли аутокринного фактора активации В-лимфоцитов, стимулирующего гиперпродукцию ауто-АТ, в том числе АТ к ДНК (81). Сходной аутокринной активностью обладает ИЛ-10, который синтезируется Ти В-лимфоцитами и моноцитами. Предполагается, что ИЛ-10 и ИЛ-6 способствуют синтезу ауто-АТ. Показано, что при СКВ увеличение концентрации ИЛ-10 в кровяном русле может приводить к подавлению активности ТЫклеток и ослаблению клеточных иммунологических реакций (41). У мышей NZBxNZW F1 введение моноклональных АТ к ИЛ-10 замедляет, а самого ИЛ(35). По данным Е. Hagiwara et al.10 ускоряет прогрессирование болезни (1996), in vitro при СКВ наблюдается снижение спонтанной секреции ИФ-у и ИЛ-2 и увеличение спонтанного синтеза ИЛ-6 и ИЛ-10, коррелирующее с активностью СКВ (152). При этом основными клетками, синтезирующими ИЛ-2 и ИФ-у, являются Т-лимфоциты, а ИЛ-6 и ИЛ-10 моноциты/макрофаги (CD14+ клетки). Гиперпродукция ИЛ-10 при СКВ коррелирует с лимфопенией и увеличением клеточного апоптоза (361). Соотношения ИЛ-10/ИЛ-2 и ИЛ-10/уИФ коррелируют с тяжестью заболевания (298). Повышенный уровень сывороточного ИЛ-12 у пациентов с СКВ коррелирует с дисбалансом Thl/Th2индуцированных цитокинов (248). Имеются данные о протективной роли ФНО-а в отношении развития некоторых клинических проявлений СКВ. Так, у носителей HLA-DR3 и HLADR4 волчаночный нефрит развивается редко и отмечается повышение синтеза ФНО-а, а у носителей DR2/DQwl, у которых синтез ФНО-а снижен, часто наблюдается развитие этого осложнения СКВ. При развитии тромбоцитопении концентрация ФНО-а повышается (65). Обнаружено увеличение концентрации в сыворотке больных СКВ растворимой формы рецепторов к ИЛ-2. Гиперпродукция данных молекул коррелирует с активностью заболевания и уровнем АТ к ДНК. ИЛ-1а или -р, ФНО-а и ИФ-у стимулируют гиперэкспрессию Е-селектина (ELAM-1) на клеточной поверхности ЭК в кровеносных сосудах кожи. Моноциты при СКВ секретируют достоверно более низкие количества ИЛ-1, что свя |
ных АГ опережает появление АТ к ДНК и может предсказывать обострение СКВ (202). Характерны разнообразные дефекты клеточного иммунитета. Полагают, что в основе патогенеза СКВ лежит дисбаланс ТЫ/ТЬ2-цитокинов с преобладанием ТЬ2-типа иммунного ответа (390,169), ассоциирующегося со снижением уровня ИФу, ИЛ-4, ИЛ-2 и ТФР-р (161, 170) и значительным повышением продукции ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-12 и ФНО-а (317, 162, 96). ИЛ-6 и ИЛ-10 придается ключевое значение в регуляции продукции ауто-АТ (151). По данным ряда авторов, при СКВ наблюдается увеличение концентрации ИЛ-6 в сыворотке (195, 319), коррелирующее с активностью заболевания, выявлена гиперпродукция ИЛ-6 В-лимфоцитами больных и гиперэкспрессия ИЛ-6 на мембране этих клеток (146). Предполагается, что ИЛ6 выступает в роли аутокринного фактора активации В-лимфоцитов, стимулирующего гиперпродукцию ауто-АТ, в том числе АТ к ДНК (104). Сходной аутокршшой активностью обладает ИЛ-10, который синтезируется Ти В-лимфоцитами и моноцитами. Предполагается, что ИЛ-10 и ИЛ6 способствуют синтезу ауто-АТ. Показано, что при СКВ увеличение концентрации ИЛ-10 в кровяном русле может приводить к подавлению активности Thl-клеток и ослаблению клеточных иммунологических реакций (59). У 1 мышей NZBxNZW F1 введение моноклональных АТ к ИЛ-10 замедляет, а самого ИЛ-10 ускоряет прогрессирование болезни (52). По данным Е. Hagiwara et al. (1996), in vitro при СКВ наблюдается снижение спонтанной секреции ИФ-у и ИЛ-2 и увеличение спонтанного синтеза ИЛ-6 и ИЛ-10, коррелирующее с активностью СКВ (181). При этом основными клетками, синтезирующими ИЛ-2 и ИФ-у, являются Т-лимфоциты, а ИЛ-6 и ИЛ-10 моноциты/макрофаги (CD14+ клетки). Гиперпродукция ИЛ-10 при СКВ коррелирует с лимфопенией и увеличением клеточного апоптоза (390). Соотношения ИЛ-10/ИЛ-2 и ИЛ-10/уИФ коррелируют с тяжестью заболевания (316). Повышенный уровень сывороточного ИЛ-12 у пациентов с СКВ коррелирует с дисбалансом ТЫ/ТЬ2-индуцированных цитокинов (269). Имеются данные о протективнои роли ФНО-а в отношении развития некоторых клинических проявлений СКВ. Так, у носителей HLA-DR3 и HLA-DR4 волчаночный нефрит развивается редко и отмечается повышение синтеза ФНО-а, а у носителей DR2/DQwl, у которых синтез ФНО-а снижен, развитии тромбоцитопении концентрация ФНО-а повышается (86). Обнаружено увеличение концентрации в сыворотке больных СКВ растворимой формы рецепторов к ИЛ-2. Гиперпродукция данных молекул коррелирует с активностью заболевания и уровнем АТ к ДНК. ИЛ-1а или -р, ФНО-а и ИФ-у стимулируют гиперэкспрессию Еселектина (ELAM-1) на клеточной поверхности ЭК в кровеносных сосудах кожи. Моноциты при СКВ секретируют достоверно более низкие количества ИЛ-1, что связано с более высокой активностью СКВ (326) и действия эстрогенов, так как in vitro эстрадиол в высоких концентрациях снижает экспрессию и-РНК ИЛ-1 и синтез ИЛ-1 в культуре моноцитов (317).4 Фундаментальным иммунным нарушением, лежащим в основе СКВ, является дефект программированной гибели клеток (апоптоз). Это ассоциируется с увеличением синтеза растворимой формы Fas молекулы. Предполагается, что дефект апоптоза при СКВ связан с нарушением транскрипции Fas-гена или усилением транскрипции и экспрессии bcl-гена (протоонкоген с регуляторной функцией, предотвращающий развитие ап оптоза) (49). Увеличение клеточного апоптоза может приводить к избыточному высвобождению нуклеосом и других ауто-АГ (78). Обсуждается возможная роль в дефектах апоптоза ретровирусов (103). Чувствительность к апоптозу может увеличиваться рядом цитокинов и лекарственных препаратов, в том числе ГКС и цитостатиков (37). В последние годы интерес многих учёных вызывает изучение при СКВ нарушения костного обмена и связанного с ним ОП. Однако до настоящего времени истинная распространенность ОП и риск переломов при данном за |