|
биторам (331). Ингибирующее действие на фермент оказывают также мочевина (231), ионы Са“ , флавоноиды (364) и фактор, активирующий тромбоциты (226). К веществам, подавляющим активность АТФ-азы in vivo, относят предсердный натрийуретический фактор (90). Экспериментально доказано различное воздействие протеинкиназ А и С на изоформы фермента (96). Так, активация протеинкиназы С ведет к ингибиции всех изозимов АТФ-азы, протеинкиназа А стимулирует активность аЗ(И и уменьшает активность alpl и а2р1 изозимов. Считается, что протеинкиназа С оказывает ингибирующее влияние на АТФ-азу путем воздействия на метаболизм арахидоновой кислоты, зависящий от цитохрома Р450 (65). Циклический АМФ (цАМФ) реализует свое ингибирующее действие на АТФ-азу каскадным методом, активируя протеинкиназу А и повышая выработку эндогенного N0 (212). Этот момент является важным в патогенезе диабетической нейропатии. Доказан ингибирующий эффект эндогенного N0 на АТФ-азу эндотелиальных клеток крупных сосудов (189). АТФ-аза является мишенью для ряда лекарственных препаратов, в первую очередь, сердечных гликозидов. Терапевтические дозы гликозидов оказывают стимулирующее действие на молекулу АТФ-азы, что ведет к увеличению поступления ионов К в клетку с развитием положительного инотропного эффекта. Большие дозы сердечных гликозидов способствуют ингибированию АТФ-азы, что может привести к прекращению поступления К+в кардиомиоциты с последующим развитием фатальных аритмий (3,20. На АТФ-азу оказывают воздействие различные препараты, применяемые при лечении ревматических заболеваний литературным стероиды регулируют активность АТФ-азы в васкулярной ткани in vivo; экспрессия а2-генов демонстрирует минералокортикоидную зависимость, экспрессия р1-изоформ требует присутствия глюкокортикостероидов (273). Данные о направлении стероидной регуляции фермента противоречивы. Описано снижение активности АТФ-азы эритроцитов при воздействии на них кортизола (184), в то же время по другим источникам кортизол увеличивает содержание АТФазы в клетках проксимальных почечных канальцев (301). Встречаются данные о |
развитию гипертрофии миокарда (515). Ингибирование синтеза белка начинается в течение одного часа после добавления оуабаина, а ингибирование синтеза РНК и ДНК через два часа или даже позже. В литературе встречаются данные об использовании синтетического аналога оуабаина ЛНД623, величины токсической и ингибирующей доз которого значительно отличаются. При назначении ЛНД623 животным в эксперименте был отмечен значительный инотропный кардиальный эффект, который связан с ингибированием Na,KАТФ-азы (555). Замечено, что в клинике кардиальный эффект строфантина блокируется низкими дозами канренона (782). Известно о существовании эндогенного дигиталис-подобного иммунореактивного фактора стероидного типа, содержащего в своей структуре лактонное кольцо и оказывающего ингибирующее влияние на АТФ-азу в различных тканях (538). Природным ингибитором АТФ-азы является ацетилхолин. Механизм его действия заключается во влиянии на транслоказную стадию активации фермента и выражается в снижении вероятности конформационных переходов (14). В эксперименте и клинике обнаружено множество других ингибиторов и активаторов АТФ-азы; уровень фермента в разных тканях колеблется при физиологических и патологических изменениях. По данным литературы, эндогенные вещества с молекулярной массой 220 Da и 400 Da являются активаторами АТФ-азы, а с массой 150 Da оказывают ингибирующее действие (456). Инсулин, катехоламины, р2-агонисты и теофиллин относят к активаторам АТФ-азы (522), гормоны щитовидной железы, в частности, L-трийодтиронин, к ее ингибиторам (691). Ингибирующее действие на фермент оказывают также мочевина (478), ионы Са2+ (281), флавоноиды (775) и фактор, активирующий тромбоциты (460). К веществам, подавляющим активность АТФ-азы in vivo, относят предсердный натрийуретический фактор (255). Экспериментально доказано различное воздействие протеинкиназ А и С на изоформы фермента (265). Так, активация протеинкиназы С ведет к ингибиции всех изозимов АТФазы, протеинкиназа А стимулирует активность аЗр1 и уменьшает активность а1 Р1 и а2р1 изозимов. Считается, что протеинкиназа С оказывает ингибирующее влияние на АТФ-азу путем воздействия на метаболизм арахидоновой кислоты, зависящий от цитохрома Р450 (228). Циклический АМФ реализует свое ингибирующее действие на АТФ-азу каскадным методом, активируя протеинкиназу А и повышая выработку эндогенного N0 (459). Этот момент является важным в патогенезе диабетической нейропатии. Доказан ингибирующий эффект эндогенного N0 на АТФ-азу эндотелиальных клеток крупных сосудов (416). АТФ-аза является мишенью для ряда лекарственных препаратов, в первую очередь, сердечных гликозидов. Терапевтические дозы гликозидов оказывают стимулирующее действие на молекулу АТФ-азы, что ведет к увеличению поступления ионов К* в клетку с развитием положительного инотропного эффекта. Большие дозы сердечных гликозидов способствуют ингибированию АТФ-азы, что может привести к прекращению поступления К* в кардиомиоциты с последующим развитием фатальных аритмий (11,76,119). На АТФ-азу оказывают воздействие различные препараты, применяемые при лечении ревматических заболеваний. По литературным данным, кортикостероиды регулируют активность АТФ-азы в васкулярной ткани in vivo; экспрессия а2 -генов демонстрирует минералокортикоидную зависимость, экспрессия р1-изоформ требует присутствия глюкокортикоидов (580). Данные о направлении стероидной регуляции фермента противоречивы. Описано снижение активности АТФ-азы эритроцитов при воздействии на них кортизола (399), в то же время по другим источникам кортизол увеличивает содержание АТФ-азы в клетках проксимальных почечных канальцев (655). Встречаются данные о том, что ГКС увеличивают транскрипцию гена, кодирующего молекулу АТФ-азы (522,513). Некоторые авторы описывают отсутствие изменений в активности внутриклеточной АТФ-азы при назначении стероидов (451). Иммуномодулятор левамизол в эксперименте оказывал подавляющий эффект на активность АТФ-азы (608). Инактивирующее действие на АТФ-азу оказывает циклоспорин А (257). Изучено влияние НПВП на активность АТФ-азы. Установлено, что салицилаты оказывают на фермент непрямое ингибирующее действие за счет торможения продукции АТФ и снижения тем самым энергообеспечения процессов ионообмена (137). Подобным действием обладают и препараты пиразолонового ряда. Производные индолуксусной кислоты (индометацин) могут оказывать прямое ингибирующее действие на АТФ-азу (137). Экспериментально было установлено ингибирующее воздействие пропионовой кислоты на фермент (812). По данным литературы, в молекуле АТФ-азы существует так называемая ♦ «02-подобная рецепторная система». Путем взаимодействия с рецепторами данной системы на АТФ-азу оказывают стимулирующее влияние допамин и |