|
концентрациях) обладают искусственно созданные комплексы этого вещества с белковыми соединениями (Тажудинова С.И., 1987). В последние годы появились указания на возможность тормозить в организме заключительный этап коагуляционных превращений фибриногена самосборку фибрина синтетическими пептидами (Киуаз, ИооИШе, 1983). Выраженный антикоагулянтный эффект указанных пептидов привлек пристальное внимание исследователей и в последние годы активно изучаются синтетические производные, включающие этот трииептид, как перспективные антикоагулянты прямого действия (Киуа5, ЭооНШе, 1983; М1га§На, ОгепЬег^, 1985; Ьаибапо, ОооНШе, 1979), синтезировали серию пептидов, соответствующих концевым фрагментам Си Ы-цепей фибрина и показали, что пептиды (Иу-Рго-Аг^-Рго и (Иу-Оуз-Аг^-Рго избирательно и обратимо связываются с фибриногеном. Ингибирование процесса самосборки фибрина пептидами этого типа обусловлено электростатической природой связей, возникающих при комплексообразовании пептидмономера (Петросян М.Т. и соавт., 1984). Установлено, что укорочение пептида с Сили И-конца, замена или перестановка одной из аминокислот, приводит к снижению или потере ингибиторной активности. Из синтезированных пептидов 01у-Рго, Рго-Агд, 01у-Рго-Аг& О1у-Зег-Аг&-Рго, С1у-Су$-Аг§-Рго, С1у-Рго-Аг^-Рго наиболее активен последний, несколько менее 01у-Рго-Аг§, остальные неактивны. Следовательно, для проявления антиполимеризационной активности необходимо наличие в пептиде природной последовательности 01уРго-Ащ, причем глицин должен находиться в первом положении. Указанный тип пептидов не только тормозит самосборку, но и ингибирует взаимодействие фибриногена с тромбоцитами, что предотвращает их агрегацию /Васильева Г.А. и соавт., 1983/, являются 109 |
541аис1апо, ЭооПШе /1978; 1979/ синтезировали серию пептидов, соответствующих М-коицевым фрагментам аи (3-цепей фибрина и показали, что пептиды 01у-Рго-Аг^-Рго и СНу-Оуз-Агд-Рго избирательно и обратимо связываются с фибриногеном и фрагментом О, но не с фрагментом Е. Пептид СНу-Суз-Аг^-Рго не ингибирует самосборку фибрина, и его сродство к фибриногену не велико, что указывает на ведущую роль остатка пролина, занимающего второе положение, в обеспечении антикоагулянтного эффекта. Ингибирование процесса самосборки пептидами этого типа обусловлено электростатической природой связей, возникающих при комплексообразовании мономер-пептид /Петросян А4.Т. и соавт., 1984/. Установлено, что укорочение пептида с Сили Ы-конца, замена или перестановка одной из аминокислот приводит к снижению или потере ингибиторной активности: из синтезированных пептидов Гли-Про, Про-Арг, Гли-Про-Арг, Гли-Сер-Арг-Про, ГлиГис-Арг-Про и Гли-Про-Арг-Про наиболее активен последний, несколько менее Гли-Про-Арг, а остальные неактивны /ЬашЗапо, ОооПШе, 1978; Петросян М.Т. и соавт., 1984/. Введение лизина с Ы-конца молекулы пептида или в положении 1-2, 2-3, 3-4 также ведет к инактивации пептида /Левицкая Н.Г. и соавт., 1987/. Следовательно, для проявления антиполимеризационной активности необходимо наличие в пептиде природной последовательности 01у-Рго-Аг^, причем глицин должен находиться в первом положении. Существенно сказывается на активности пептида модификация IVили С-концевых участков молекулы: блокада 1Мили С-концевых свободных групп приводит к полной инактивации антикоагулянтных свойств пептидов /Левицкая Н.Г., Петросян М.Т., Розенфельд М.А., 1982/. При замене одного остатка глицина на 245 Модифицировать процесс самосборки фибрина могут продукты протеолитической деградации фибриногена, в частности, фрагменты X, У и О, действуя как конкурентные ингибиторы благодаря тому, что в их молекуле сохраняется часть специфических сегментов, ответственных за самосборку фибрина /МаШаз, Носке, 1976; Мес1уес1 е.а., 1982/. Однако в условиях физиологической нормы их количества явно не достаточны, чтобы заметно ограничивать самосборку фибрина /МйсЬеН, Ве11ег, 1970/. Ингибиторы самосборки фибрина могут появляться в кровотоке при некоторых заболеваниях, сопровождающихся активацией иммунной системы организма: возникающие антитела способны непосредственно вмешиваться в процесс полимеризации /Со1ешап е.а., 1972; \Уетз1ет, Ое1кт, 1978; Ноо1з е.а., 1981; СаЬпе1 е.а., 1983/ и агрегации фибрина /Са1апак1з е.а., 1978/, или ограничивать скорость высвобождения фибринопептидов / Магашак, СЗгееп\уоос1, 1979/. В последние годы появились указания на возможность тормозить в организме заключительный этап коагуляционных превращений фибриногена самосборку фибрина синтетическими пептидами /Киуаз, Е)ооШ1е, 1983/. Выраженный антикоагулянтный эффект указанных пептидов привлек пристальное внимание исследователей и в последние годы активно изучаются их синтетические производные, как перспективные антикоагулянты прямого действия /Киуаз, ОооПШе,1983; МлгадИа, ОгецЬсгд, 1985/. Ьаибапо, ВооНШе /1979/ синтезировали серию пептидов, соответствующих концевым фрагментам Си Г4-цепей фибрина и показали, что пептиды С1у-Рго-Агд-Рго и СИу-Оуз-Аг^-Рго избирательно и обратимо связываются с фибриногеном. Ингибирование процесса самосборки фибрина пептидами этого типа обусловлено 246 электростатической природой связей, возникающих при комплексообразовании пептид-мономер /Петросян М.Т. и соавт., 1984/. Установлено, что укорочение пептида с Сили М-конца, замена или перестановка одной из аминокислот, приводит к снижению или потере ингибиторной активности. Из синтезированных пептидов 01у-Рго, Рго-Аг^, 01у-Рго-Агд, С1у-$ег-Аг§-Рго, С1у-Оу$-Аг^-Рго, С1у-Рго-Аг^-Рго наиболее активен последний, несколько менее 01у-Рго-Аг^, остальные неактивны. Следовательно, для проявления антинолимсризационной активности необходимо наличие в пептиде природной последовательности 01у-Рго-Аг^, причем глицин должен находиться в первом положении. Указанный тип пептидов не только тормозит самосборку, но и ингибирует взаимодействие фибриногена с тромбоцитами, что предотвращает их агрегацию /Васильева Г.А. и соавт., 1983/, являются вазоактивными агентами, улучшая микроваскулярную проницаемость /Цейтин В.М. и соавт., 1982/. Недостатком короткоцепочечных пептидов как антикоагулянтов прямого действия является их быстрая элиминация из кровотока /Чипеис Г.И., 1982/. Ассортимент изучаемых пептидных антикоагулянтов не ограничивается только синтетическими пептидами. Так, Е.А. Чирятьевым и соавт. /1980-1996 гг./ были обнаружены и изолированы пептиды из плазмы крови человека и животных, тормозящие процесс самосборки фибрина т уйго и т У1УО. Расшифрован их аминокислотный состав и последовательность. Определена физиологические роль и значение. При этом установлено, что обнаруженные пептидные ингибиторы являются наиболее древними регуляторами коагуляционного превращения фибриногена, их уровень в крови и тканях животных уменьшается по мере филогенетиче |