|
и тканях находится в связанном с белком состоянии. Гепариноиды вызывают его высвобождение и способствуют появлению активного антикоагулянта, стимулируют его влияние на фибринолиз, способствуют антитромбопластиновому эффекту /МагсЬ N. е.а., 1984/. Однако, гепариноиды по сравнению с гепарином значительно менее активны /Азарова Л.А., 1990; КгиртзЫ К. е.а., 1990; Уап Куп Ме Кепла I е.а., 1989/. Также значительным недостатком является то, что при их химической модификации используется целый ряд высокотоксичных соединений (окиси азота, серы и др.). Имеются и значительные трудности очистки сульфатированных продуктов от этих примесей /Азарова Л.А., 1990/. В результате, токсичность препаратов в существенной мере связана с методами сульфатирования биологически безвредной матрицы полисахарида. Так, острая токсичность достаточно изученного в СССР гепариноида “Синантрин” является весьма высокой (100 мг/кг) /Азарова Л.А., 1990/. Применение таких препаратов как “Тромбоцит”, “Элепарон” приводило к тяжелым гистологическим и гистохимическим изменениям в структуре органов и тканей / К1оскт§ Н., КдсЬ1еп М., 1988/. Использование “Перитола” в клинических условиях выявило токсическое действие этого препарата на почки, в ряде случаев наблюдались шоковые состояния /Чазов Е.И., Лакин К.М., 1977/. Внутрибрюшинное введение белым крысам натриевой соли маннана, целлюлозы, сульфата хитозана в дозе 20-40 мг/кг приводило к 80%-ной, 100%-ной и 60%-ной гибели животных соответственно /Азарова Л.А., 1990/. Возможно, что оптимизация путей синтеза природных полисахаридов (устранение агрессивных химических агентов, используемых при сульфатировании, качественная очистка получаемых препаратов) позволит в дальнейшем получать вещества с низкой токсичностью и выраженной антикоагулянтной активностью. 24 |
46ханизма действия, фармакокинетики, биодоступности препарата, без достаточного изучения его фармакологами. Многие клинические исследования проведены на небольшом количестве клинических наблюдений, основаны на субъективных оценках. К сожалению, сведения о применении НМГ для лечения больных существуют в основном в зарубежной литературе и, кроме того, использование НМГ в России ограничивается высокой стоимостью препаратов /Ефимов В.С., Румянцева А.Г., 1992/. Установление полисахаридной природы гепарина, изучение биологической активности полисахаридов в жизнедеятельности организма позволяет рассматривать именно данный класс биополимеров как наиболее перспективный для разработки лекарственных препаратов с антикоагулянтной направленностью /Азарова Л.А. и соавт., 1991; Плата Н.Я. и соавт., 1986; Стрельников Ю.Е. и соавт., 1986; Воеске1 е.а., 1988; СЬапдеп^ е.а., 1986/. Исходными продуктами для синтеза полисахаридных гепариноидов служат декстраны, альгининовая кислота, пектин, хондроэтилсерная кислота и др. /Кириченко Л.Л., 1986; Рюкег е.а., 1985; Магбь^шап, 1981/. Получены также полимерные соединения с антикоагулянтной активностью на основе целлюлозы, крахмала, гликогена, хитина, глюкозы и др. /Дрозд Н.Н., 1992; Розкин М.Д. и соавт., 1989; Н1гапо е.а., 1985; 5ес1ега1 е.а., 1981/. Для влияния на свертывание крови гепариноиды нуждаются в кофакторе (антитромбин III), без которого они не активны. Важную роль в механизме действия гепариноидов играет эндогенный гепарин как партнер кофактора (Азарова Л.А. и соавт., 1991). Гепарин в органах и тканях находится в связанном с белком состоянии. Гепариноиды вызывают его высвобождение и способствуют появлению активного антикоагулянта, стимулируют его влияние на фибринолиз, способствуют антитромбопластиновому эф 47фекту /Чазов Е.И., Лакин К.М., 1977; МагсЬ е.а., 1984/. Однако, гепариноиды по сравнению с гепарином значительно менее активны /Азарова Л.А., 1990; Сараассю, 1984; Кгиртзк! е.а., 1990; Уап Куп Ме Кеппа е.а., 1989/. Также значительным недостатком является то, что при их химической модификации используется целый ряд высокотоксичных соединений (окиси азота, серы и др.). Имеются и значительные трудности очистки сульфатированных продуктов от этих примесей /Азарова Л.А., 1990/. В результате, токсичность препаратов в существенной мере связана с методами сульфатирования биологически безвредной матрицы полисахарида. Так, например, острая токсичность достаточно изученного в СССР гепариноида «Синантрин» является весьма высокой (100 мг/кг) /Азарова Л.А., 1990; Ковалев М.М., 1974/. Отдельного внимания заслуживают комплексы гепарина с различными биологически активными веществами. Антиполимеризационная активность гепарина и его комплесов установлена при изучении их влияния на сформировавшийся нестабилизированный фибрин: гепарин растворяет сгустки фибрина, разрушая в растворе с низкой ионной силой нековалентные связи, соединяющие молекулы мономерного фибрина в процессе полимеризации /Тпап1арЬу11орои1о$, Тпап1арЬу11орои1о$, 1964/. Впоследствии оказалось, что гепарин не только разрушает сформированный фибрин, но и препятствует его образованию за счет возникновения тройного комплекса тромбин-гепарин-фибриноген / АЬпс1&аагс1, 1968/. В лаборатории Б.А. Кудряшова показано, что гепарин также образует комплексы с многочисленными биологически активными веществами /Ляпина Л.А., Ульянов А.М., 1978; Ляпина Л.А., 1980/, которые характеризуются однотипным действием: тормозят превращение фибриногена в фибрин на стадии самосборки и лизи |