|
ских производных, как возможных перспективных антикоагулянтов прямого действия /Киуаз С., БооНШе К., 1983; Миа^На С., СгеепЬег§ С., 1985, Ройтман Е.В., 2004/. В частности, исследован иммунопептид тафцин с последовательностью аминокислот Тге-Ьув-Рго-Аг^ и показано, что он как т уйго, так и 1П у1уо обладает антикоагулянтной и фибринолитической активностью, причем в комплексе с низкомолекулярным гепарином эта активность усиливается в несколько раз /Кудряшов Б.А., 1992/. Левицкая Н.Г. и соавт. /1987/ показали, что пептид СЛи-Рго-Аг^-Рго избирательно и обратимо связывается с фибриногеном. Укорочение пептида, замена или перестановка одной из аминокислот устраняет или снижает ингибиторную активность /Петросян М.Т. и соавт., 1984/. Этой же группой исследователей установлено, что, если после основной последовательности в пептиде следуют остатки Ьу$ или Аг& их антикоагулянтная активность увеличивается. Так, пептид СЛи-Рго-Аг^-Рго-Ьуз более сильный антикоагулянт, чем природный, при равных условиях тетрапептид увеличивает время свертывания в 3, а пентапептид в 9 раз. Однако, в связи с быстрой элиминацией из кровотока /Чипенс Г.И., 1982/ антикоагулянты ингибиторы самосборки фибрина не нашли практического применения. Модификация же этих пептидов, замедляющая их элиминацию из кровотока, снижает их противосвертывающую активность / Киуаз С., БооШИе К., 1983/. Ранее упоминалось о попытках использования в качестве прямых антикоагулянтов высокомолекулярных препаратов растительного происхождения (крахмала и т.п.). Растения и их действующие начала продолжают исследоваться как потенциальные источники препаратов с антикоагулянтными свойствами. При этом в качестве “носителя” антикоагулянтной активности рассматриваются различные химические компоненты растений. Особый интерес представляет изучение глико28 |
56можения ингибирование высвобождения фибринопептида В под действием тромбина /Беме е.а., 1983/. Обращено внимание на то, что если после основной последовательности в ингибиторе следуют остатки Ьуз или Аг&, их общая антикоагулянтная активность увеличивается. Так, пептид 01у-РгоАг^-Рго-Ьув более сильный антикоагулянт, чем природный: при равных условиях тетрапептид увеличивает время свертывания в 3, а пентапептид в 9 раз. При блокаде К’-аминогруппы лизина активность пептида снижается, оставаясь все же больше, чем у природного тетрапептида /Калихевич В.Н., Ардемасова З.А., Розенфельд М.А., 1983/. Установлено, что 8-аминогруппа лизина понижает сродство пептида к мономерному фибрину, вследствие чего его ингибиторный эффект уменьшается. В то же время, наличие лизина на С-конце повышает ингибирующее действие пептида на ферментативную стадию свертывания фибриногена. Есть основания полагать, что действие тромбина пептиды ограничивают за счет связывания с центральной областью молекулы фибриногена, а процесс полимеризации за счет взаимодействия пептидов с периферическими О-доменами по месту незащищенных активных центров полимеризации /Баибапо е.а., 1983/. Помимо синтетических известны пептиды и естественного происхождения, модифицирующие процесс плазмокоагуляции, в том числе, коагуляционное превращение фибриногена. Так, отдельные пептиды, модифицирующие свертывания, выделены из плазминового гидролизата фибриногена или фибрина /Такать $игикк 1979/. из тканей человека и животных /Б1$гуп5ку, 1979; Кузник Б.И. и соавт., 1984, Бе&ег е.а., 1985/. Например, исследован иммунопептид тафцин с последовательностью аминокислот ТгеБуз-Рго-Агд и показано, что он как ш уйго, так и т У1уо обладает антикоагулянтной и фибринолитической активностью, причем в 253 с тем, что данное семейство пептидов, как свидетельствуют работы Е.А. Чирятьева и еоавт., /1988; 1989/ содержится во всех тканях внутренних органов животного и существуют механизмы их быстрого перераспределения дополнительно введенного в кровоток ингибитора между кровью и другими тканями организма, что и было подтверждено нами в дальнейших экспериментах с внутривенным и подкожным введением радиомеченного пептида. Таким образом, использование естественных пептидов животного происхождения с целью фармакологической коррекции гемостаза не представилось возможным: развивающаяся после инъекции пептидов гипокоагулемия чрезвычайно кратковременна в силу быстрой элиминации их из кровотока. В литературе существует достаточно сведений о попытках использования в качестве прямых антикоагулянтов высокомолекулярных препаратов растительного происхождения (крахмала и т.п.). Растения и их действующие начала продолжают исследоваться как потенциальные источники препаратов с антикоагулянтными свойствами. При этом в качестве "носителя” антикоагулянтной активности рассматриваются различные химические компоненты растений. Низкая токсичность большинства из них, широкий спектр биологического действия, делает их ценными для медицинской практики /Барабой В.А., 1984; Исакова Б.И. и соавт., 1981; Хушбактова З.А. и соавт., 1987/. Однако, следует подчеркнуть, что большинство публикаций на эту тему носят фрагментарный характер, не позволяющий составить однозначное представление о влиянии тех или иных извлечений из растительного материала на свертывание крови, особенно на заключительную стадию коагуляционное превращение фибриногена. |