|
ки аминокислот взаимодействуют с несколькими участками ПЬЛНарецептора / Уиап А.З. е.а., 1993., ВеппеИ 3.3. е.а., 1988/. На покоящихся тромбоцитах СР ИЬЛИа-рецептор поддерживается в неактивной конформации и служит низкоаффинным рецептором для фибриногена (или других лиганд). При сигнале активации тромбоцита (шзаМе-от сигнал) в пределах цитоплазмы изменяется его функция и он подвергается конформационному изменению в пределах его экзоплазменных доменов, в результате чего СР ИЬЛПа-рецептор становится полноценным рецептором для растворимого фибриногена и других МЮ-содержащих плазменных адгезивных белков. После связывания лиганда дальнейшие структурные изменения вызывают ассоциацию до рецептор связанных комплексов лиганд-ОР НЬЛПа в пределах плоскости мембраны /ВеппеП З.З., 1996 /. Одновременное связывание димеров фибриногена с кластерами фибриноген-СР НЬ/Ша на смежных тромбоцитах ведет к их агрегации, которая, в свою очередь, стимулирует связывание кластеров фибриноген-ОР НЬЛПа с цитоскелетом (ои(заи1е-1П сигнал). Это обеспечивает генерацию каскада внутриклеточных биохимических реакций, приводящих к формированию мультибелкового сигнального комплекса в эндоплазматических доменах ОР НЬ/Ша /ЗЬаиП ЗЛ., Ка$Ы\\'а§1Н., Рапзроп И., 1998/. Таким образом ОР НЬ/Ша играет первичную роль в адгезии и агрегации тромбоцитов, и роль ОР ПЬ/Ша-рецепторов одинакова при всех возможных стимуляциях тромбоцитов /Са1уе(е ТТ, 1994/, приводящих к формировании гемостатической пробки или тромбоцит-богатому тромбу. 2.3.2. Моноклональные антитела. Прежде, чем перейти к этой части обзора литературы, необходимо отметить следующее. Агрегация тромбоцитов и последующая адгезия активированных тромбоцитов важные процессы в формирова37 |
-22Р1о\у е.а., 1984/. На это указывает то, что синтетический трипептид значительно более сильный ингибитор адгезии и агрегации, чем додекапептидная последовательность, соответствующая карбоксиконцевому участку у-цепи. Однако мутации в любой из последовательностей а-цепи не оказывают влияния на агрегацию тромбоцитов, в то время как у-изменения приводят к значительному снижению связывания и активированных и покоящихся тромбоцитов с фибриногеном /РаггеН, ТЫа^ага]ап, 1994/. Возможно и то, что места на НЬ/Ша-рецепгорах, «узнающие» как первую, так и вторую цепочки, частично перекрываются /Веппей е.а., 1988/, или же, что более вероятно, аллостсричсски взаимодействуют между собой /Р1о\у е.а., 1992; Са1уе1е, 1994/: наличие одного пептида вызывает изменение в комплексе, исключая, либо ограничивая влияние другого /ВеппеИ е.а., 1988/. По-крайней мере, узнающий центр тромбоцитарного рецептора содержит элементы обеих субъединиц комплекса СР ПЬ/Ша, локализация которого в ОР ИЬ пока не установлена /ЕйгцегаМ, 1989/. Возможно также, что обе цепочки аминокислот взаимодействуют с несколькими участками ИЬ/Ша-рецептора /Уиап е.а., 1993; Веппей е.а., 1988/. На покоящихся тромбоцитах ОР ИЬ/Ша-рецептор поддерживается в неактивной конформации и служит низкоаффинным рецептором для фибриногена (или других лиганд). При сигнале активации тромбоцита (шваШе-ои! сигнал) в пределах цитоплазмы изменяется его функция и он подвергается конформационному изменению в пределах своих экзоллазменных доменов, в результате чего ОР ИЬ/Ша-рецептор становится полноценным рецептором для растворимого фибриногена и других КОЭ-содержащих плазменных адгезивных белков /0'Тоо1е е.а., 1994/. После связывания лиганда дальнейшие структурные изменения вызывают ассоциацию до рецептор связанных комплексов лиганд-ОР ПЬ/Ша в пределах -23плоскости мембраны /ВеппеИ, 1996/. Одновременное связывание димеров фибриногена с кластерами фибриноген-СР ИЬ/Ша на смежных тромбоцитах ведет к их агрегации, которая, в свою очередь, стимулирует связывание кластеров фибриноген-ОР НЬ/Ша с цитоскелетом (ои1$а1(1е-т сигнал). Это обеспечивает генерацию каскада внутриклеточных биохимических реакций, приводящих к формированию мультибелкового сигнального комплекса в эндоплазматических доменах СР ПЬ/Ша /5ЬаШ1, Ка$Ы\\’а^1, Ратроп, 1998/. Таким образом СР НЬ/Ша играет первичную роль в адгезии и агрегации тромбоцитов, и роль СР НЬ/Ша-рецепторов одинакова при всех возможных стимуляциях тромбоцитов /Са1уе1е, 1994/, приводящих к формированию гемостатической пробки или тромбоцит-богатомго тромба /ОТоо1е е.а., 1994/. 2.2.2. Моноклональные антитела. Прежде, чем перейти к этой части обзора литературы, необходимо отметить следующее. Агрегация тромбоцитов и последующая адгезия активированных тромбоцитов важные процессы в формировании окклюзирующих тромбов, которые являются одной из главных причин сердечно-сосудистых и цереброваскулярных нарушений типа нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда, реокклюзии после реваскуляризационной терапии и ишемических приступов и т.д. /Тигпег е.а., 1995; Со11ег, 1997; 5ап4егсоск, 1997/. В то же время современная медицина не располагает средствами фармакологической коррекции гемостаза, избирательно ограничивающими процесс адгезии и агрегации тромбоцитов, т.е. антиагрегантами. Чаще всего, так называемые «тромбоцитактивные» средства оказывают влияние и на сосудистую стенку, и на состояние других клеток крови, активность которых вторично отражается на функциях тромбоцитов /ШеЬше1ег, 5сЬпе1(1ег, 1989/. Так, Аспирин широко используемый антитромбоцитарный препарат спосо |