|
нии окклюзирующих тромбов, которое является одной из главных причин сердечно-сосудистых и цереброваскулярных нарушений типа нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда, реокклюзии после реваскуляризационной терапии и ишемических приступов и т.д. /Тишег е. а., 1995; Со11ег, 1997; 8апс1егсоск, 1997/. В то же время современная медицина не располагает средствами фармакологической коррекции гемостаза, избирательно ограничивающими процесс адгезии и агрегации тромбоцитов, т.е. антиагрегантами. Чаще всего, так называемые «тромбоцитактивные» средства оказывают влияние и на сосудистую стенку, и на состояние других клеток крови, активность которых вторично отражается на функциях тромбоцитов ЛУеЬпкнег А., ЗсЬпеШег \У., 1989/. Так, Аспирин широко используемый антитромбоцитарный препарат способен сократить риск артериального тромбоза при состояниях типа постоянной ишемии и ишемическом приступе /8апс1егсоск, 1997/. Однако, большое количество больных не реагирует на терапию аспирином / 8сЬи1шап е.а., 1996/ из-за ограниченного антиагрегантного действия, достигнутого ингибированием циклооксигеназного пути /Ра1гопо, 1994/. Формирование тромба инициализируется связыванием фибриногена с гликопротеидом ПЬ/Ша, который является заключительным общим этапом агрегации тромбоцитов при действии всех известных агонистов / Со11ег, 1997/. Поэтому антагонисты гликопротеида НЬ/Ша, являются потенциально наиболее полезным терапевтическим инструментом для лечения тромботических осложнений, и в последние годы процесс создания и изучения антиагрегантов, направленных на этот этап агрегации, резко активизировался. В настоящее время он идет преимущественно по трем основным направлениям: 1. Ограничение агрегации посредством моноклональных антител против ОР ПЬ/Шарецепторов тромбоцитов; 2. Исследование непептидных прямых инги38 |
-23плоскости мембраны /ВеппеИ, 1996/. Одновременное связывание димеров фибриногена с кластерами фибриноген-СР ИЬ/Ша на смежных тромбоцитах ведет к их агрегации, которая, в свою очередь, стимулирует связывание кластеров фибриноген-ОР НЬ/Ша с цитоскелетом (ои1$а1(1е-т сигнал). Это обеспечивает генерацию каскада внутриклеточных биохимических реакций, приводящих к формированию мультибелкового сигнального комплекса в эндоплазматических доменах СР ПЬ/Ша /5ЬаШ1, Ка$Ы\\’а^1, Ратроп, 1998/. Таким образом СР НЬ/Ша играет первичную роль в адгезии и агрегации тромбоцитов, и роль СР НЬ/Ша-рецепторов одинакова при всех возможных стимуляциях тромбоцитов /Са1уе1е, 1994/, приводящих к формированию гемостатической пробки или тромбоцит-богатомго тромба /ОТоо1е е.а., 1994/. 2.2.2. Моноклональные антитела. Прежде, чем перейти к этой части обзора литературы, необходимо отметить следующее. Агрегация тромбоцитов и последующая адгезия активированных тромбоцитов важные процессы в формировании окклюзирующих тромбов, которые являются одной из главных причин сердечно-сосудистых и цереброваскулярных нарушений типа нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда, реокклюзии после реваскуляризационной терапии и ишемических приступов и т.д. /Тигпег е.а., 1995; Со11ег, 1997; 5ап4егсоск, 1997/. В то же время современная медицина не располагает средствами фармакологической коррекции гемостаза, избирательно ограничивающими процесс адгезии и агрегации тромбоцитов, т.е. антиагрегантами. Чаще всего, так называемые «тромбоцитактивные» средства оказывают влияние и на сосудистую стенку, и на состояние других клеток крови, активность которых вторично отражается на функциях тромбоцитов /ШеЬше1ег, 5сЬпе1(1ег, 1989/. Так, Аспирин широко используемый антитромбоцитарный препарат спосо -24бен сократить риск артериального тромбоза при состояниях типа постоянной ишемии и ишемических приступах /5апс1егсоск, 1997/. Однако, большое количество больных не реагирует на терапию аспирином /Ого1ешеуег е.а., 1993; 5сЬи1тап е.а., 1996/ изза ограниченного антиагрегантного действия, достигаемого ингибированием циклооксигеназного пути /Ра1гопо, 1994/. Формирование тромба инициализируется связыванием фибриногена с гликопротеидом ПЬ/Ша, который опосредует заключительный общий этап агрегации тромбоцитов при действии всех известных агонистов /РЫШрз е.а., 1988; Со11ег, 1995/. Поэтому антагонисты гликопротеида НЬ/Ша, являются потенциально наиболее полезным терапевтическим инструментом для лечения тромботических осложнений, и в последние годы процесс создания и изучения антиагрегантов, направленных на этот этап агрегации, резко активизировался. В настоящее время он идет преимущественно по трем основным направлениям: I. Ограничение агрегации посредством моноклональных антител против СР НЬ/Ша-рецепторов тромбоцитов; 2. Исследование непептидных прямых ингибиторов ИЬ/Ша-рецепторов; 3. Создание пептидных антиагрегантных препаратов на основе КО0-последовательности. В 1983 г. Со11ег и соавторы /Со11ег е.а., 1983/ впервые показали, что мышиные моноклональные антитела против ОР ИЬ/Шарецепторов тромбоцитов ингибируют связывание фибриногена с тромбоцитами и тем самым блокируют агрегацию тромбоцитов. В настоящее время созданы «химерные антитела», состоящие из РаЪфрагментов мышиных антител к ПЬ/Ша и константного участка иммуноглобулина человека, получившие название с10Е5 и с7ЕЗ. Оказалось, что 1251-с10Е5 связываются почти одинаково быстро как с покоящимися, так и с активированными тромбоцитами, в то время, как 1251-с7ЕЗ слабо взаимодействуют с покоящимися тромбоци |