|
биторов ПЬЛИа-рецепторов; 3. Создание пептидных антиагрегантных препаратов на основе 1100-последовательности. В 1983 г. Со11ег е.а. /Со11ег В.8. е.а., 1983/ впервые показали, что мышиные моноклональные антитела против ОР ИЬ/Ша-рецепторов тромбоцитов ингибируют связывание фибриногена с тромбоцитами и тем самым блокируют агрегацию тромбоцитов. В настоящее время созданы «химерные антитела», состоящие из РаЬ-фрагментов мышиных антител к ПЬ/Ша и константного участка иммуноглобулина человека, получившие название с10Е5 и с7ЕЗ. Оказалось, что 1251-с10Е5 связываются почти одинаково быстро как с покоящимися, так и с активированными тромбоцитами, в то время, как 1251-с7ЕЗ слабо взаимодействуют с покоящимися тромбоцитами и намного сильнее с активированными. При введении животным или человеку с7ЕЗ ингибирует АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов и удлиняет время кровотечения /СоШ Н.К. е.а., 1990/. На их основе создан препараты «КсоРго» и «АЬс1Х1таЬ» /Со11ег В.8., 1985/, проходящие I и II фазы клинических испытаний. При внутривенном введении болюсом с7ЕЗ больным с нестабильной стенокардией отмечалось увеличение времени кровотечения (но не развитие спонтанного кровотечения), нормализующееся через 24 ч; обратимое уменьшение деблокированных СР ПЬЛИа-рецепторов; уменьшение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и компенсируемое уменьшение общего числа тромбоцитов /ОоМ Н.К. е.а., 1990; Вегко^йг 8.0. е.а., 1997/. Как показали более подробные клинические наблюдения, у больных с нестабильной стенокардией, подвергшихся коронарной баллонной ангиопластике, и получавших дополнительно к аспирину и гепарину с7ЕЗ, реже развивались инфаркт миокарда и другие тромботи39 |
-24бен сократить риск артериального тромбоза при состояниях типа постоянной ишемии и ишемических приступах /5апс1егсоск, 1997/. Однако, большое количество больных не реагирует на терапию аспирином /Ого1ешеуег е.а., 1993; 5сЬи1тап е.а., 1996/ изза ограниченного антиагрегантного действия, достигаемого ингибированием циклооксигеназного пути /Ра1гопо, 1994/. Формирование тромба инициализируется связыванием фибриногена с гликопротеидом ПЬ/Ша, который опосредует заключительный общий этап агрегации тромбоцитов при действии всех известных агонистов /РЫШрз е.а., 1988; Со11ег, 1995/. Поэтому антагонисты гликопротеида НЬ/Ша, являются потенциально наиболее полезным терапевтическим инструментом для лечения тромботических осложнений, и в последние годы процесс создания и изучения антиагрегантов, направленных на этот этап агрегации, резко активизировался. В настоящее время он идет преимущественно по трем основным направлениям: I. Ограничение агрегации посредством моноклональных антител против СР НЬ/Ша-рецепторов тромбоцитов; 2. Исследование непептидных прямых ингибиторов ИЬ/Ша-рецепторов; 3. Создание пептидных антиагрегантных препаратов на основе КО0-последовательности. В 1983 г. Со11ег и соавторы /Со11ег е.а., 1983/ впервые показали, что мышиные моноклональные антитела против ОР ИЬ/Шарецепторов тромбоцитов ингибируют связывание фибриногена с тромбоцитами и тем самым блокируют агрегацию тромбоцитов. В настоящее время созданы «химерные антитела», состоящие из РаЪфрагментов мышиных антител к ПЬ/Ша и константного участка иммуноглобулина человека, получившие название с10Е5 и с7ЕЗ. Оказалось, что 1251-с10Е5 связываются почти одинаково быстро как с покоящимися, так и с активированными тромбоцитами, в то время, как 1251-с7ЕЗ слабо взаимодействуют с покоящимися тромбоци -25тами и намного сильнее с активированными /Со11ег, 1985/. При введении животным или человеку с7ЕЗ ингибирует АДФиндуцируемую агрегацию тромбоцитов и удлиняет время кровотечения /Со1с1 е.а., 1990/. На их основе создан препараты «КеоРго» и «АЬс1х1таЬ» /Со11ег, 1985/, проходящие I и И фазы клинических испытаний. При внутривенном введении болюсом с7ЕЗ больным с нестабильной стенокардией отмечалось увеличение времени кровотечения (но не развитие спонтанного кровотечения), нормализующееся через 24 ч; обратимое уменьшение деблокированных СР ПЬ/Шарецепторов; уменьшение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и компенсируемое уменьшение общего числа тромбоцитов /ОоШ е.а., 1990; Вегко\*ч1г е.а., 1997/. Как показали более подробные клинические наблюдения, у больных с нестабильной стенокардией, подвергшихся коронарной баллонной ангиопластике, и получавших дополнительно к аспирину и гепарину с7ЕЗ, реже развивались инфаркт миокарда и другие тромботические осложнения /САРТПРЕ 51ис1у, 1997/, ситуации, требовавшие повторной ангиопластики и др. /ЕРЮ 1пуез1:1^аБоп, 1994/. В то же время, у больных, получавших с7ЕЗ-антитела, чаще встречались геморрагические изменения, преимущественно в местах пункций сосудов /ЕРЮ ЬлуезИдаНоп, 1994/, но меньше была смертность (на 35%) и реже возникала необходимость инвазивного вмешательства на коронарных артериях /Торо1 е.а., 1994; Рег^изоп, 1996/. Несомненным достоинством этих препаратов является возможность и снижения и коррекции по весу больного дозы гепарина, обладающего рядом побочных эффектов (тромбоцитопения, эффект бумеранга и т.д. /Баркаган З.С., 1988, 1993; Баркаган З.С. и соавт., 1982/) /УпсоЕ е.а., 1997; ЕР1ШО ЫуезБ^аФгз, 1997; Ует е.а., 1997/. |