|
2.3.3. Непептидные ингибиторы ИЬ/Ша-рсцепторов тромбоцитов. Из непептидных низкомолекулярных ингибиторов функции НЬЯИа-рецепторов тромбоцитов, разрабатываемых в качестве антиагрегантов, следует отметить «Тирофибан» (МК-383), «Ламифибан» (Яо 44-9883) /Саг!еаих 1Р. е.а., 1993; СаЛеаих ).?. е.а., 1993; ТЬегоих Р. е.а., 1996/ и «Ксемлофибан» (8С-54684) /Тирофибан, Моиза 8.А. е.а., 1996; 8лпрГепс1огГег С. е.а., 1997; Ми11ег Т.Н. е.а., 1997/. Они относятся к лептидомиметикам (конформация молекул субстанций повторяет или приближается к конформации ЯСЮ-участка) и имеют ряд преимуществ: отсутствие антигенности, контролируемость, специфичность биологической активности и потенциальная доступность при пероральном применении /Ьеип§ Ь. е.а, 1998/. Тирофибан первый и наиболее изученный непептидный антагонист СРНЬ/Ша, чей антитромботический потенциал может использоваться при создании новых антитромбоцитарных средств. По химической природе представляет собой модифицированный аналог тирозина с ЯСЮ-подобной конформацией и является мощным, специфическим антагонистом фибриногеновых рецепторов тромбоцитов /Нале! Е.Ь. е.а., 1994; ВаггеИ 18. е.а., 1994/. При внутривенной инфузии в эксперименте он способен обратимо и дозазависимо ингибировать связывание фибриногена с ОРНЬ/Ша-рецепторами /РеегИпск К. е.а., 1993; НаПтап ОТ), е.а., 1992/, обусловленное АДФили коллаген-зависимой агрегацией, с 1Сзо порядка от 5 до 10 пМ, /Найшап СШ. е.а., 1992; Е&ЬеП$оп М.8. е.а., 1994/. АДФи коллаген-индуцированная агрегация полностью ингибировалась на завершающей стадии инфузии 0,2-0,4 мкг/кгхмин и возвращалась к 55 и 89% соответственно от исходных значений через 3 ч после прекращения инфузии. Время кровотечения 41 |
-26В 1993 г КЫтап N.5. и соавт. /К1е1тап с.а., 1993/ опубликовали результаты исследований по клиническому применению других мышиных антител т7ЕЗ РаЬ у больных с острым инфарктом миокарда после тромболитической терапии тканевым активатором плазминогена совместно с аспирином и гепарином. Они убедительно показали, что т7ЕЗ подавляли функцию тромбоцитов (результаты лечения в опытной группе больных почти на 50% превосходили таковые в контрольной) без изменения количества геморрагических осложнений. Исследователи констатируют перспективность краткосрочного парэнтерального применения вышеуказанных антител в клинической практике в случаях угрозы тромбообразования и тромбоцитопении /ЗсЬгог, 1995/, однако внедрение требует дальнейших исследований, связанных с дозами препаратов, а также тем, что эти препараты являются синтетическими человеческо-мышиными белками, а это может повлечь за собой иммунный ответ /Ьеип^ е.а,1998; 1лет е.а., 1997/. 2.2.3. Непептидпые ингибиторы НЬ/Ша-рецепторов тромбоцитов. Из непептидных низкомолекулярных ингибиторов функции НЬ/Ша-рецепторов тромбоцитов, разрабатываемых в качестве антиагрегантов, следует отметить «Тирофибан» (МК-383), «Ламифибан» (Ко 44-9883) /СаНеаих е.а., 1993; Саг1еаих е.а., 1993; ТЬегоих е.а., 1996/ и «Ксемилофибан» (ЗС-54684) /Вагкег е.а., 1992; Моиза е.а., 1996; 31шр1епс1ог1ег е.а., 1997; Ми11ег е.а., 1997/. Они относятся к пептидомиметикам (конформация молекул субстанций повторяет или приближается к конформации КСШучастка) и имеют ряд преимуществ: отсутствие антигенности, контролируемость, специфичность биологической активности и потен -27циальная доступность при пероральном применении /Ьеипд е.а,1998/. Тирофибан первый и наиболее изученный непептидный антагонист ОРИЬ/Ша, чей антитромботический потенциал может использоваться при создании новых антитромбоцитарных средств. По химической природе представляет собой модифицированный аналог тирозина с КСЮ-подобной конформацией и является мощным, специфическим антагонистом фибриногеновых рецепторов тромбоцитов /ВаггеИ е.а., 1994; Нале! е.а., 1994/. При внутривенной инфузии в эксперименте, он способен обратимо и дозазависимо ингибировать связывание фибриногена с ОРНЬ/Шарецепторами /НаНтап е.а., 1992; РеегПпск е.а., 1993/, обусловленное АДФили коллаген-зависимой агрегацией, с ГС50 порядка от 5 до 10 пМ, /НаНтап е.а., 1992; Е^Ьег1зоп е.а., 1994/. АДФи коллаген-индуцированная агрегация полностью ингибировались на завершающей стадии инфузии 0,2-0,4 мкг/кгхмин и возвращалась к 55 и 89% соответственно от исходных значений через 3 ч после прекращения инфузии. Время кровотечения при этом увеличивалось в 4 раза и нормализовалось также через 3 ч после операции /РеегПпск е.а., 1993, Е^ЬеНзоп е.а., 1994/. При исследованиях эффективности и безопасности внутривенного введения тирофибана больным с различными проявлениями заболеваний коронарных артерий (нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда) получены обнадеживающие результаты: в среднем смертность уменьшилась почти на 30% по сравнению со стандартным лечением /КЕ5ТОКЕ 1пуез%а1ог5, 1997/, предотвращались ранние тромботические осложнения, при этом не было существенной разницы во времени кровотечения или тромбоцитопении между опытной и контрольной группами /РШ5М-РШ5 51ис1у 1пуе$й^а*ог$, 1998; КЕ8ТОКЕ 1пуе$Н^а1ог5, 1997; РШ5М |