при этом увеличивалось в 4 раза и нормализовалось также через 3 ч после операции / РеегНпск К. е.а., 1993, Е§ЬеП$оп М.8. е.а., 1994/. При исследованиях эффективности и безопасности внутривенного введения тирофибана больным с различными проявлениями заболеваний коронарных артерий (нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда) получены обнадеживающие результаты: в среднем смертность уменьшилась почти на 30% по сравнению со стандартным лечением /ТЬе КЕ8ТОКЕ 1пуе${щаШг5, 1997/, предотвращались ранние тромботические осложнения, при этом не было существенной разницы во времени кровотечения или тромбоцитопении между опытной и контрольной группами /РК18М-РЫ18 81ис1у 1пуе5%аи)Г5, 1998; ТЬе КЕ8ТОЯЕ 1пуе$б§а1ог5, 1997; РК.18М Зшбу 1пуез1}§а1ог$, 1998/. Эти исследования показывают, что непептидные низкомолекулярные ингибиторы ИЬ/Ша-рецепторов могут явиться весьма эффективными эффекторами функции тромбоцитов. 2.3.4. Пептидные ингибиторы ИЬ/Ша-рецепторов тромбоцитов. Следует отметить, что в настоящее время известны природные ингибиторы ИЬ/Ша-рецепторов тромбоцитов, содержащие КСЮцепочку аминокислот. Это Тиграмин, выделенный из яда змеи Тпгпегезигиз &гаттеиз /Ниап& Т.Р. е.а., 1989., Ниап& Т.Р. е.а., 1987/, Аккутин из яда Рогтозап А^зЦюскт асиШ$ /УеЬ С.Н. е.а., 1998/, а также другие пептиды, выделенные из ядов гремучей змеи и гадюки, получивших название “дезинтегрины”. Известно около 40 различных дезинтегринов, которые классифицированы в 3 группы: КСЮ-содержащие пептиды с короткой цепью аминокислот (49-51 остаток); со средней длиной цепи (70-73 остатка) и длинными цепочками, состоящими из 83-84 аминокислот /Ниап& Т.Р., Ы1е\У1аго\Узк18., 1994; №е\у1аго\у$к1 8. е.а., 1994/. Все они показывают высокую степень гомологии друг с другом 42 |
-27циальная доступность при пероральном применении /Ьеипд е.а,1998/. Тирофибан первый и наиболее изученный непептидный антагонист ОРИЬ/Ша, чей антитромботический потенциал может использоваться при создании новых антитромбоцитарных средств. По химической природе представляет собой модифицированный аналог тирозина с КСЮ-подобной конформацией и является мощным, специфическим антагонистом фибриногеновых рецепторов тромбоцитов /ВаггеИ е.а., 1994; Нале! е.а., 1994/. При внутривенной инфузии в эксперименте, он способен обратимо и дозазависимо ингибировать связывание фибриногена с ОРНЬ/Шарецепторами /НаНтап е.а., 1992; РеегПпск е.а., 1993/, обусловленное АДФили коллаген-зависимой агрегацией, с ГС50 порядка от 5 до 10 пМ, /НаНтап е.а., 1992; Е^Ьег1зоп е.а., 1994/. АДФи коллаген-индуцированная агрегация полностью ингибировались на завершающей стадии инфузии 0,2-0,4 мкг/кгхмин и возвращалась к 55 и 89% соответственно от исходных значений через 3 ч после прекращения инфузии. Время кровотечения при этом увеличивалось в 4 раза и нормализовалось также через 3 ч после операции /РеегПпск е.а., 1993, Е^ЬеНзоп е.а., 1994/. При исследованиях эффективности и безопасности внутривенного введения тирофибана больным с различными проявлениями заболеваний коронарных артерий (нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда) получены обнадеживающие результаты: в среднем смертность уменьшилась почти на 30% по сравнению со стандартным лечением /КЕ5ТОКЕ 1пуез%а1ог5, 1997/, предотвращались ранние тромботические осложнения, при этом не было существенной разницы во времени кровотечения или тромбоцитопении между опытной и контрольной группами /РШ5М-РШ5 51ис1у 1пуе$й^а*ог$, 1998; КЕ8ТОКЕ 1пуе$Н^а1ог5, 1997; РШ5М -2851ис1у 1пуе§и^а1огз, 1998/. Эти исследования показывают, что непептидные низкомолекулярные ингибиторы НЬ/Ша-рецепторов могут явиться весьма эффективными эффекторами функции тромбоцитов. 2.2.4. Пептидные ингибиторы НЬ/Ша-рецепторов тромбоцитов. Следует отметить, что в настоящее время известны природные ингибиторы ПЬ/Ша-рецепторов тромбоцитов, содержащие КСЮцепочку аминокислот. Это Тиграмин, выделенный из яда змеи Тптегезигиз ^гаттеиз /Ниап& е.а., 1987, 1989/, Аккутин из яда Рогтозап А^к!51гос1оп асьйиз /УеЬ е.а., 1998/, а также другие пептиды, выделенные из ядов гремучей змеи и гадюки, получившие название “дезинтегрины”. Известно около 40 различных дезинтегринов, которые классифицированы в 3 группы: КСЮ-содержащие пептиды с короткой цепью аминокислот (49-51 остаток); со средней длиной цепи (70-73 остатка) и длинными цепочками, состоящими из 83-84 аминокислот /Ниап^, ЬПеичагохузкк 1994; Ы1е\\чаго\у$к1 е.а., 1994/. Все они показывают высокую степень гомологии друг с другом и высокую активность ингибирования КСШ-зависимых процессов /Теп^, Ниап§, 1991/. В то же время указанные дезинтергины не могут использоваться в качестве терапевтически ценных эффекторов агрегации тромбоцитов в силу их высоких антигенных свойств, однако их структура была использована в качестве основы при создании синтетических пептидов блокаторов СРПЬ/Ша-рецепторов. Установлено, что синтетические линейные пептиды малоактивны и нестабильны в плазме крови. Болес стабильны циклические КСШ-содержащие пептиды /Тзао е.а., 1995/ вследствие меньшей подверженности ферментативному расщеплению /Сох е.а., 1994; Вагкег е.а., 1992/. Их устойчивость по отношению к протеолитическим ферментам объясняется тем, что циклические |