|
и высокую мощность ингибирования КСЮ-зависимых процессов /Теп§ С.М., Ниап& Т.Р., 1991/. В то же время указанные дезинтергины не могут использоваться в качестве терапевтически ценных эффекторов агрегации тромбоцитов в силу их высоких антигенных свойств, однако их структура была использована в качестве основы при создании синтетических пептидов блокаторов СРИЬ/Ша-рецепторов. Установлено, что синтетические линейные пептиды малоактивны и нестабильны в плазме крови. Более стабильны циклические КОБсодержащие пептиды /Т$ао Р.\У. е.а., 1995/ вследствие меньшей подверженности ферментативному расщеплению /Сох Б. е.а., 1994., Вагкег Р.Ь. е.а., 1992/. Их устойчивость по отношению к протеолитическим ферментам объясняется тем, что циклические пептиды имеют очень жесткую трехмерную конструкцию /Науа$Ы У. е.а., 1998/. Это подтверждается тем, что КОБ-содержащие пептиды, выделенные из некоторых ядов змей (есЫз1а1т, 1а$1пп и др.), являясь достаточно мощными ингибиторами СРИЬ/Ша-рецепторов, не отличаются специфичностью вследствие того, что КОБ-послсдоватсльность этих пептидов находится на открытом, гибком участке цепи /НауазЫ У. е.а., 1998/. С другой стороны, известны несколько пептидов без НОБ-последовательности, которые, тем не менее, являются специфическими для тромбоцитарных ОРИЬ/Ша. Это, например, белок слюны клеща дисагрегин, пептид из яда змей барбоурин или декапегггид ИСОАКХ^АОБУ, соответствующий карбоксильному концу цепи фибриногена /НауазЫ У. е.а., 1998/. Конструкторы пептидов используют различные модификации ключевой последовательности Арг-Гли-Асп. Так, например, замена аргинина на амидиноили бензамидино-содержащие группы и использование Б-аминокислот увеличивают устойчивость соединений к ферментативному расщеплению /Сох Б. е.а., 1994/. Замечено, что эффективность пептидных ингибиторов агрегации повышается при замене 43 |
-2851ис1у 1пуе§и^а1огз, 1998/. Эти исследования показывают, что непептидные низкомолекулярные ингибиторы НЬ/Ша-рецепторов могут явиться весьма эффективными эффекторами функции тромбоцитов. 2.2.4. Пептидные ингибиторы НЬ/Ша-рецепторов тромбоцитов. Следует отметить, что в настоящее время известны природные ингибиторы ПЬ/Ша-рецепторов тромбоцитов, содержащие КСЮцепочку аминокислот. Это Тиграмин, выделенный из яда змеи Тптегезигиз ^гаттеиз /Ниап& е.а., 1987, 1989/, Аккутин из яда Рогтозап А^к!51гос1оп асьйиз /УеЬ е.а., 1998/, а также другие пептиды, выделенные из ядов гремучей змеи и гадюки, получившие название “дезинтегрины”. Известно около 40 различных дезинтегринов, которые классифицированы в 3 группы: КСЮ-содержащие пептиды с короткой цепью аминокислот (49-51 остаток); со средней длиной цепи (70-73 остатка) и длинными цепочками, состоящими из 83-84 аминокислот /Ниап^, ЬПеичагохузкк 1994; Ы1е\\чаго\у$к1 е.а., 1994/. Все они показывают высокую степень гомологии друг с другом и высокую активность ингибирования КСШ-зависимых процессов /Теп^, Ниап§, 1991/. В то же время указанные дезинтергины не могут использоваться в качестве терапевтически ценных эффекторов агрегации тромбоцитов в силу их высоких антигенных свойств, однако их структура была использована в качестве основы при создании синтетических пептидов блокаторов СРПЬ/Ша-рецепторов. Установлено, что синтетические линейные пептиды малоактивны и нестабильны в плазме крови. Болес стабильны циклические КСШ-содержащие пептиды /Тзао е.а., 1995/ вследствие меньшей подверженности ферментативному расщеплению /Сох е.а., 1994; Вагкег е.а., 1992/. Их устойчивость по отношению к протеолитическим ферментам объясняется тем, что циклические -29пептиды имеют очень жесткую трехмерную конструкцию /НауазЫ е.а., 1998/. Это подтверждается тем, что КСЮ-содержащие пептиды, выделенные из некоторых ядов змей (есЫ$1аНп, ЫзШп и др.), являясь достаточно мощными ингибиторами ОРИЬ/Ша-рецепторов, не отличаются специфичностью вследствие того, что КОЭпоследовательность этих пептидов находится на открытом, гибком участке цепи /НауазЫ е.а., 1998/. С другой стороны, известны несколько пептидов без КСЮ-последовательности, которые, тем не менее, являются специфическими для тромбоцитарных СРНЬ/Ша. Это, например, белок слюны клеща дисагрегин, пептид из яда змей барбоурин или декапептид ЬОСАКДАСЮУ, соответствующий карбоксильному концу цепи фибриногена /НауазЫ е.а., 1998/. Конструкторы пептидов используют различные модификации ключевой последовательности Арг-Гли-Асп. Так, например, замена аргинина на амидиноили бензамидино-содержащие группы и использование Э-аминокислот увеличивают устойчивость соединений к ферментативному расщеплению /Сох е.а., 1994/. Замечено, что эффективность пептидных ингибиторов агрегации повышается при замене аргинина на лизин: считается, что эта модификация повышает их специфичность по отношению к ОРИЬ/Ша-рецепторам. НауазЫ и соавт. /1998/ подробно изучили влияние замен аминокислот в основной РОЭ-последовательности. Ими синтезирован гексапептид с последовательностью Н-Про-Сер-Арг-Гли-АепТрп-ОН, который явился самым мощным, но не специфическим ингибитором ОРИЬ/Ша-рецепторов. Ряд подстановок в третьей позиции позволил получить пептиды с 5-ти членной кольцевой структурой, которые превосходили исходный пептид как по антиагрегационному действию, так и по специфичности. В итоге сформулировали правило «структура-активность» для создания пептидных анти |