аргинина на лизин: считается, что эта модификация повышает их специфичность по отношению к ОРИЬ/Ша-рецепторам. V. НауазЫ е.а. /1998/ подробно изучили влияние замен аминокислот в основной КСЮ-последовательности. Ими синтезирован гексапептид с последовательностью Н-Про-Сер-Арг-Гли-Асп-Трп-ОН, который явился самым мощным, но не специфическим ингибитором ОРИЬ/Ша-рецепторов. Ряд подстановок в третьей позиции позволил получить пептиды с 5-ти членной кольцевой структурой, которые превосходили исходный пептид как по антиагрегационному действию, так и по специфичности. В итоге сформулировали правило «структураактивность» для создания пептидных антиагрегантов: пептиды должны содержать последовательность Про-ХгХ2-Хз-Асп-Х4. При этом, № концевой остаток пролина необходим для распознавания ОРНЬ/Шаинтегрина, а остаток аспарагиновой кислоты усиливает активность. Х1 предпочтительнее малая аминокислота типа серина, аланина или глицина; Х2 может быть большая аминокислота типа изолейцина или циклическая типа пролина; Х3 малая аминокислота типа глицина; Х4 предпочтительно аминокислота с ароматической боковой цепью /НауазЫ У. е.а., 1998/. Наиболее известным и изученные пептидным дезинтегрином, содержащим в основе КСО-последовательность, является Интегрилин. Он представляет собой циклический гептапептид ингибитор ОРНЬ/Ша. Интегрилин специфично и прочно ингибирует рецепторные функции ОРИЬ/Ша, имеет низкую аффинность к другим интегринам и надежно предупреждает агрегацию тромбоцитов /РЫШрз Б.Р., 5сагЬогои&И К.М., 1997/. В отличие от антител его период полужизни короче (около 10 мин), поэтому антитромбоцитарный эффект прекращается довольно быстро после окончания инфузии /Панченко Е.П., 1997/. Интегрилин вызывает зависимое от дозы быстрое (в течение 1 ч) 44 |
-29пептиды имеют очень жесткую трехмерную конструкцию /НауазЫ е.а., 1998/. Это подтверждается тем, что КСЮ-содержащие пептиды, выделенные из некоторых ядов змей (есЫ$1аНп, ЫзШп и др.), являясь достаточно мощными ингибиторами ОРИЬ/Ша-рецепторов, не отличаются специфичностью вследствие того, что КОЭпоследовательность этих пептидов находится на открытом, гибком участке цепи /НауазЫ е.а., 1998/. С другой стороны, известны несколько пептидов без КСЮ-последовательности, которые, тем не менее, являются специфическими для тромбоцитарных СРНЬ/Ша. Это, например, белок слюны клеща дисагрегин, пептид из яда змей барбоурин или декапептид ЬОСАКДАСЮУ, соответствующий карбоксильному концу цепи фибриногена /НауазЫ е.а., 1998/. Конструкторы пептидов используют различные модификации ключевой последовательности Арг-Гли-Асп. Так, например, замена аргинина на амидиноили бензамидино-содержащие группы и использование Э-аминокислот увеличивают устойчивость соединений к ферментативному расщеплению /Сох е.а., 1994/. Замечено, что эффективность пептидных ингибиторов агрегации повышается при замене аргинина на лизин: считается, что эта модификация повышает их специфичность по отношению к ОРИЬ/Ша-рецепторам. НауазЫ и соавт. /1998/ подробно изучили влияние замен аминокислот в основной РОЭ-последовательности. Ими синтезирован гексапептид с последовательностью Н-Про-Сер-Арг-Гли-АепТрп-ОН, который явился самым мощным, но не специфическим ингибитором ОРИЬ/Ша-рецепторов. Ряд подстановок в третьей позиции позволил получить пептиды с 5-ти членной кольцевой структурой, которые превосходили исходный пептид как по антиагрегационному действию, так и по специфичности. В итоге сформулировали правило «структура-активность» для создания пептидных анти -30агрегантов: пептиды должны содержать последовательность ПроХгХ2-Хз-Асп-Х4. При этом, Ы-концевой остаток пролина необходим для распознавания СРПЬ/Ша-интегрина, а остаток аспарагиновой кислоты усиливает активность. X] предпочтительнее малая аминокислота типа серина, аланина или глицина; Х2 может быть большая аминокислота типа изолейцина или циклическая типа пролина; Х3 малая аминокислота типа глицина; Х4 предпочтительно аминокислота с ароматической боковой цепью /НауазЫ е.а., 1998/. Наиболее известным и изученным пептидным дезинтегрином, содержащим в основе КСЮ-последовательность, является Интегрилин. Он представляет собой циклический гептапептид ингибитор ОРНЬ/Ша. Интегрилин специфично и прочно ингибирует рецепторные функции СРПЬ/Ша, имеет низкую аффинность к другим интегринам и надежно предупреждает агрегацию тромбоцитов /РЫШрз, ЗсагЬогоидЬ, 1997/. В отличии от антител его период полужизни короче (около 10 мин), поэтому аптитромбоцитариый эффект прекращается довольно быстро после окончания инфузии /Панченко Е.П., 1997/. Интегрилин вызывает зависимое от дозы быстрое (в течение 1 ч) и обратимое ингибирование агрегации тромбоцитов /1МРАСТ-И 1пуез11да1огз, 1997/. В течение 4 ч после прекращения инфузии Интегрилина показатели агрегации тромбоцитов возвращаются к 60% от исходного уровня /Нагппдкт, 1997/. Клинические исследования показали, что Интегрилин хорошо переносится больными, не обладает иммуногенностыо и не стимулирует тромбоцитопению, снижает частоту ишемических осложнений у больных, подвергавшихся коронарной ангиопластике без увеличения риска кровотечения /Нагппд^оп е.а., 1995; 1МРАСТ-Н 1пуезИ^а1ог$, 1997/. |