Проверяемый текст
Калинин Евгений Павлович. Влияние антикоагулянтных фракций сапропеля на плазмокоагуляцию и тромбоцитарный гемостаз (Диссертация 2000)
[стр. 44]

аргинина на лизин: считается, что эта модификация повышает их специфичность по отношению к ОРИЬ/Ша-рецепторам.
V.
НауазЫ е.а.
/1998/ подробно изучили влияние замен аминокислот в основной
КСЮ-последовательности.
Ими синтезирован гексапептид с последовательностью
Н-Про-Сер-Арг-Гли-Асп-Трп-ОН, который явился самым мощным, но не специфическим ингибитором ОРИЬ/Ша-рецепторов.
Ряд подстановок в третьей позиции позволил получить пептиды с 5-ти членной кольцевой структурой, которые превосходили исходный пептид как по антиагрегационному действию, так и по специфичности.
В итоге сформулировали правило «структураактивность» для создания пептидных антиагрегантов:
пептиды должны содержать последовательность Про-ХгХ2-Хз-Асп-Х4.
При этом,
№ концевой остаток пролина необходим для распознавания ОРНЬ/Шаинтегрина, а остаток аспарагиновой кислоты усиливает активность.
Х1 предпочтительнее малая аминокислота типа серина, аланина или глицина; Х2 может быть большая аминокислота типа изолейцина или циклическая типа пролина; Х3 малая аминокислота типа глицина; Х4 предпочтительно аминокислота с ароматической боковой цепью /НауазЫ У.
е.а., 1998/.
Наиболее известным и изученные пептидным дезинтегрином, содержащим в основе КСО-последовательность, является Интегрилин.
Он представляет собой циклический гептапептид ингибитор ОРНЬ/Ша.
Интегрилин специфично и прочно ингибирует рецепторные функции
ОРИЬ/Ша, имеет низкую аффинность к другим интегринам и надежно предупреждает агрегацию тромбоцитов /РЫШрз Б.Р., 5сагЬогои&И К.М., 1997/.
В отличие от антител его период полужизни короче (около 10 мин), поэтому антитромбоцитарный эффект прекращается довольно быстро после окончания инфузии /Панченко Е.П., 1997/.
Интегрилин вызывает зависимое от дозы быстрое (в течение 1 ч)
44
[стр. 29]

-29пептиды имеют очень жесткую трехмерную конструкцию /НауазЫ е.а., 1998/.
Это подтверждается тем, что КСЮ-содержащие пептиды, выделенные из некоторых ядов змей (есЫ$1аНп, ЫзШп и др.), являясь достаточно мощными ингибиторами ОРИЬ/Ша-рецепторов, не отличаются специфичностью вследствие того, что КОЭпоследовательность этих пептидов находится на открытом, гибком участке цепи /НауазЫ е.а., 1998/.
С другой стороны, известны несколько пептидов без КСЮ-последовательности, которые, тем не менее, являются специфическими для тромбоцитарных СРНЬ/Ша.
Это, например, белок слюны клеща дисагрегин, пептид из яда змей барбоурин или декапептид ЬОСАКДАСЮУ, соответствующий карбоксильному концу цепи фибриногена /НауазЫ е.а., 1998/.
Конструкторы пептидов используют различные модификации ключевой последовательности Арг-Гли-Асп.
Так, например, замена аргинина на амидиноили бензамидино-содержащие группы и использование Э-аминокислот увеличивают устойчивость соединений к ферментативному расщеплению /Сох е.а., 1994/.
Замечено, что эффективность пептидных ингибиторов агрегации повышается при замене аргинина на лизин: считается, что эта модификация повышает их специфичность по отношению к ОРИЬ/Ша-рецепторам.
НауазЫ и соавт.
/1998/ подробно изучили влияние замен аминокислот в основной
РОЭ-последовательности.
Ими синтезирован гексапептид с последовательностью
Н-Про-Сер-Арг-Гли-АепТрп-ОН, который явился самым мощным, но не специфическим ингибитором ОРИЬ/Ша-рецепторов.
Ряд подстановок в третьей позиции позволил получить пептиды с 5-ти членной кольцевой структурой, которые превосходили исходный пептид как по антиагрегационному действию, так и по специфичности.
В итоге сформулировали правило «структура-активность» для создания пептидных анти


[стр.,30]

-30агрегантов: пептиды должны содержать последовательность ПроХгХ2-Хз-Асп-Х4.
При этом,
Ы-концевой остаток пролина необходим для распознавания СРПЬ/Ша-интегрина, а остаток аспарагиновой кислоты усиливает активность.
X] предпочтительнее малая аминокислота типа серина, аланина или глицина; Х2 может быть большая аминокислота типа изолейцина или циклическая типа пролина; Х3 малая аминокислота типа глицина; Х4 предпочтительно аминокислота с ароматической боковой цепью /НауазЫ е.а., 1998/.
Наиболее известным и изученным пептидным дезинтегрином, содержащим в основе КСЮ-последовательность, является Интегрилин.
Он представляет собой циклический гептапептид ингибитор ОРНЬ/Ша.
Интегрилин специфично и прочно ингибирует рецепторные функции
СРПЬ/Ша, имеет низкую аффинность к другим интегринам и надежно предупреждает агрегацию тромбоцитов /РЫШрз, ЗсагЬогоидЬ, 1997/.
В отличии от антител его период полужизни короче (около 10 мин), поэтому аптитромбоцитариый эффект прекращается довольно быстро после окончания инфузии /Панченко Е.П., 1997/.
Интегрилин вызывает зависимое от дозы быстрое (в течение 1 ч)
и обратимое ингибирование агрегации тромбоцитов /1МРАСТ-И 1пуез11да1огз, 1997/.
В течение 4 ч после прекращения инфузии Интегрилина показатели агрегации тромбоцитов возвращаются к 60% от исходного уровня /Нагппдкт, 1997/.
Клинические исследования показали, что Интегрилин хорошо переносится больными, не обладает иммуногенностыо и не стимулирует тромбоцитопению, снижает частоту ишемических осложнений у больных, подвергавшихся коронарной ангиопластике без увеличения риска кровотечения /Нагппд^оп е.а., 1995; 1МРАСТ-Н 1пуезИ^а1ог$, 1997/.

[Back]