|
и обратимое ингибирование агрегации тромбоцитов /1МРАСТ-И 1пуе51ща{ог$, 1997/. В течение 4 ч после прекращения инфузии Интегрилина показатели агрегации тромбоцитов возвращаются к 60% от исходного уровня /Натп^Юп К.А., 1997/. Клинические исследования показали, что Интегрилин хорошо переносится больными, не обладает иммуногенностыо и не стимулирует тромбоцитопению, снижает частоту ишемических осложнений у больных, подвергавшихся коронарной ангиопластике без увеличения риска кровотечения /Нагпп§(оп К.А. е.а., 1995; 1МРАСТ-И 1пуе5Й§а1ог$, 1997/. Нельзя не отметить исследования, в которых были предприняты попытки создать гибридный, многофункциональный коныогат, одновременно обладающий антитромбиновой, фибринолитической и антитромбоцитарной активностью /уап 2у1 \У.В. е.а., 1997/. Сначала был получен полипептид, состоящий из 29 аминокислотных остатков с использованием КСЮ-последовательности аминокислот, полученной из фибриногена, как носителя антитромбоцитарных свойств /К.ио$1аЬб Е., ПегзсЬЬасЬег М.О., 1987/; части фибринопептида А фибриногена (остатки 8-16), способного ингибировать тромбин и коагуляционные превращения фибриногена /Магбп Р.О. е.а., 1992/ и С-терминапьного конца гирудина (остатки 54-65), как прямого антитромбина / Оепшз 8. е.а., 1990/. Затем этот полипептид снабдили фибринолитической активностью путем присоединения стафилокиназы через последовательность, которая может разрушаться фактором Ха /Со11еп Б., ЬУпеп Н.К., 1995/. В результате полученный коньюгат значительно удлинял активированное частичное тромбопластиновое время и тромбиновое время плазмы крови, угнетал амидолитическую активность тромбина, т.е. проявлял выраженный антитромбиновый эффект. Его фибринолитическое действие было почти равным таковому рекомбинантной стафилокиназы, 45 |
-30агрегантов: пептиды должны содержать последовательность ПроХгХ2-Хз-Асп-Х4. При этом, Ы-концевой остаток пролина необходим для распознавания СРПЬ/Ша-интегрина, а остаток аспарагиновой кислоты усиливает активность. X] предпочтительнее малая аминокислота типа серина, аланина или глицина; Х2 может быть большая аминокислота типа изолейцина или циклическая типа пролина; Х3 малая аминокислота типа глицина; Х4 предпочтительно аминокислота с ароматической боковой цепью /НауазЫ е.а., 1998/. Наиболее известным и изученным пептидным дезинтегрином, содержащим в основе КСЮ-последовательность, является Интегрилин. Он представляет собой циклический гептапептид ингибитор ОРНЬ/Ша. Интегрилин специфично и прочно ингибирует рецепторные функции СРПЬ/Ша, имеет низкую аффинность к другим интегринам и надежно предупреждает агрегацию тромбоцитов /РЫШрз, ЗсагЬогоидЬ, 1997/. В отличии от антител его период полужизни короче (около 10 мин), поэтому аптитромбоцитариый эффект прекращается довольно быстро после окончания инфузии /Панченко Е.П., 1997/. Интегрилин вызывает зависимое от дозы быстрое (в течение 1 ч) и обратимое ингибирование агрегации тромбоцитов /1МРАСТ-И 1пуез11да1огз, 1997/. В течение 4 ч после прекращения инфузии Интегрилина показатели агрегации тромбоцитов возвращаются к 60% от исходного уровня /Нагппдкт, 1997/. Клинические исследования показали, что Интегрилин хорошо переносится больными, не обладает иммуногенностыо и не стимулирует тромбоцитопению, снижает частоту ишемических осложнений у больных, подвергавшихся коронарной ангиопластике без увеличения риска кровотечения /Нагппд^оп е.а., 1995; 1МРАСТ-Н 1пуезИ^а1ог$, 1997/. -31 Нельзя не отметить исследования, в которых были предприняты попытки создать гибридный, многофункциональный конъюгат, одновременно обладающий антитромбиновой, фибринолитической и антитромбоцитарной активностью /уап 2у1 е.а., 1997/. Сначала был получен полипептид, состоящий из 29 аминокислотных остатков с использованием КСЮ-последовательности аминокислот, полученной из фибриногена, как носителя антитромбоцитарных свойств /Киоз1аЬи, Р1ег$сЬЬасЬег, 1987/; части фибринопептида А фибриногена (остатки 8-16), способного ингибировать тромбин и коагуляционные превращения фибриногена /Магйп е.а., 1992/ и С-терминального конца гирудина (остатки 54-65), как прямого антитромбина /Магк\уагсЙ, 1970; Бепшз е.а., 1990/. Затем этот полипептид снабдили фибринолитической активностью путем присоединения стафилокиназы через последовательность, которая может разрушаться фактором Ха /Со11еп, Ц)пеп, 1995/. В результате полученный коньюгат значительно удлинял активированное частичное тромбопластииовое время и тромбиновое время плазмы крови, угнетал амидолитическую активность тромбина, т.е. проявлял выраженный антитромбиновый эффект. Его фибринолитическое действие было почти равным таковому рекомбинантной стафилокиназы, но агрегация тромбоцитов заметно не ингибировалась, по мнению авторов за счет того, что комбинация трех пептидов, приобретая третичную структуру, скрывает часть с КОБпоследовательностью или КСБ-участок расположен в неоптимальной области /Киддеп е.а., 1986/. Следует отметить, что работы в этом направлении интенсивно продолжаются. В заключение литературного обзора можно резюмировать, что в настоящее время научные исследования, посвященные получению и изучению эффекторов свертывания крови пептидной приро |