|
обоих типов. Существует 2 основных пути прогрессирования Н. pylori-ассоциированного гастрита. Первый путь начинается с поражения антрального отдела, сопровождается поражением луковицы двенадцатиперстной кишки и часто приводит к развитию дуоденальных язв. У этой группы больных риск развития рака желудка ниже, чем в остальной популяции. Второй путь также начинается с антрального гастрита. Со временем атрофические изменения распространяются на тело желудка и на фойе атрофии возможно появление метаплазии слизистой оболочки и участков дисплазии. Риск развития рака желудка в этой группе больных уже составляет 20—70% [70, 71, 254, 270]. Такое колебание показателей может зависеть от вирулентности штамма II. pylori и иммунного ответа пациента. Для объяснения различий в клинических последствиях инфицирования Helicobacter выдвинута гипотеза о том, что одни штаммы H.pylori более вирулентны, чем другие. В то же время установлено, что около половины бессимптомных пациентов инфицированы именно более вирулентными штаммами И. pylori (cagA+, iceA 1). Из этого следует, что окончательный клинический исход инфицирования могут определять также и факторы организма хозяина. Данное предположение подтверждено на модели инфицирования мышей H.felis [204,247] и H.pylori [247]. В патогенезе II.pylori-инфекции давно известна роль двух протеиновых субстанций, продуцируемых бактерией, вакуолизирующего цитотоксина VacA и цитотоксин-ассоциированного протеина CagA. Патогенные свойства CagA, VacA описаны в многочисленных исследованиях [74,92,113,229,235,332]. Ген vacA присутствует у всех штаммов H.pylori, но только у 50-65% штаммов обнаруживается цитотоксическая активность вакуолизирующего цитотоксина VacA, кодируемого данным геном, с индукцией вакуольной трансформации клеток IleLa in vitro [86,180,231,256]. Пероралыюе введение VacA вызывало развитие изъязвления СОЖ у мышей [297]. При изучении биоптатов СОЖ Н. 29 |
генов Lewis в опосредовании бактериальной адгезии к эпителиоцитам желудка. Предварительная инкубация H.pylori с anti-Lewisx моноклональными антителами in vitro ингибирует связывание бактерии с эпителиальными клетками СОЖ [47,237]. Штаммы H.pylori, экспрессирующие Lewis’ * 7 *, ассоциируются с усилением нейтрофильной инфильтрации и большей плотностью колонизации СОЖ [148]. Антигены Lewis H.pylori подвержены фазовым вариациям, то есть, случайным и обратимым высокочастотным изменениям фенотипа [46,328], в связи с этим функциональное значение изменений фенотипа может заключаться в прекращении адгезии к эпителиоцитам, обеспечивающем передачу бактерий новому хозяину [47]. Blanchard Т. G., и соавт [62] провели сравнительное изучение воспалительного ответа после заражения Н. felis у иммунодефицитных (SCID) мышей и у контрольной группы иммунокомпетентных мышей производных линии BALB/c (СВ.17) [62]. Выраженность воспалительного ответа была сопоставима в обеих группах, что указывает на способность микроорганизма непосредственно индуцировать развитие воспалительного ответа, независимо от иммунного статуса организма хозяина. Для объяснения различий в клинических последствиях инфицирования Helicobacter выдвинута гипотеза о том, что одни штаммы H.pylori более вирулентны, чем другие. В то же время установлено, что около половины бессимптомных пациентов инфицированы именно более вирулентными штаммами Н. pylori (cagA+, iceA 1). Из этого следует, что окончательный клинический исход инфицирования могут определять также и факторы организма хозяина. Данное предположение подтверждено на модели инфицирования мышей H.felis [214,267] и H.pylori [267]. Изучение патогенных факторов H.pylori стало развиваться особенно интенсивно после изучения полной последовательности генома этого микроорганизма [42,157,268,310]. Генетические исследования показывают, что H.pylori является чрезвычайно гетерогенным микроорганизмом, причем практически каждый штамм, изолированный от одного пациента, отличается от других [39,41,133,175,319]. Помимо этого, у одного и того же пациента могут обнаруживаться различные штаммы H.pylori, и с течением времени они могут постепенно изменяться вследствие рекомбинации генетического материала, реаранжировки генов или их делеций. Хотя подобная гетерогенность затрудняет идентификацию бактериальных факторов, ассоциирующихся с развитием того или иного заболевания, некоторые локусы в геноме H.pylori все же идентифицированы как ответственные за проявление патогенных свойств бактерии. Среди таких локусов наиболее известны cagA, vacA, iceA, наличие которых ассоциируется с риском развития более тяжелой патологии [320,350,353]. В патогенезе H.pylori-инфекции давно известна роль двух протеиновых субстанций, продуцируемых бактерией, вакуолизирующего цитотоксина VacA и цитотоксин-ассоциированного протеина CagA. Патогенные свойства CagA, VacA описаны в многочисленных исследованиях [74,92,115,251,255,351]. Ген vacA присутствует у всех штаммов H.pylori, но только у 50-65% штаммов обнаруживается цитотоксическая активность вакуолизирующего цитотоксина VacA, кодируемого данным геном, с индукцией вакуольной трансформации клеток HeLa in vitro [90,186,254,277]. Пероральное введение VacA вызывало развитие изъязвления СОЖ у мышей [305]. При изучении биоптатов СОЖ Н. pylori инфицированных пациентов выявлена связь между экспрессией цитотоксина и усилением нейтрофильной инфильтрации антральной слизистой оболочки [90,254]. У пациентов с дуоденальной язвой выявляется высокая частота инфицирования VacA+ штаммами H.pylori [254]. Помимо этого, обнаруживается выраженная взаимосвязь между продукцией протеина массой 128 кДа, продуктом экспрессии гена cagA, и тяжестью ассоциированной гастродуоденальной патологии [92,254]. Ретроспективный анализ образцов сыворотки крови пациентов, впоследствии заболевших РЖ, также указывает на возможную взаимосвязь этих протеиновых субстанций с развитием аденокарциномы [94,150]. Растет число доказательств того, что у |