|
pylori инфицированных пациентов выявлена связь между экспрессией цитотоксина и усилением нейтрофильной инфильтрации антральной слизистой оболочки [86,231]. У пациептов с дуоденальной язвой выявляется высокая частота инфицирования VacA-r ш таммами H.pylori [231]. Помимо этого, обнаруживается выраженная взаимосвязь между продукцией протеина массой 128 кДа, продуктом экспрессии гена cagA, и тяжсстыо ассоциированной гастродуоденальной патологии [92,231 ]. Ретроспективный анализ образцов сыворотки крови пациентов, впоследствии заболевших РЖ, также указывает на возможную взаимосвязь этих протеиновых субстанций с разлитием аденокарцянОхМы [93,141]. Растет число доказательств того, что у лиц, инфицированных штаммами Н. pylori, экспрессирующими VacA и/или CagA (штаммы I типа), более высока вероятность развития пептической язвы или РЖ, чем у лиц, инфицированных VacA/CagAнегативными штаммами (штаммы П . типа) [84,85,92,325]. Результаты обсервационных исследований наводят на мысль о том, что полиморфизм генотипов vacA может определять развитие гастрита или язвы у инфицированного индивидуума [57]. Существует сильная корреляция между активностью вакуолизирующего цитотоксина и наличием гена cagA. Однако vacA и cagA расположены в двух различных локусах хромосомы H.pylori, и мутация cagA, приводящая к утрате экспрессии протеина CagA, не нарушает продукцию цитотоксина [304]. Помимо способности вызывать развитие вакуолей в клетках-мишенях, описана способность VacA к индукции апоптоза [127,227,242]. Штаммы H.pylori, экспрессирующие VacA, чаще встречаются среди пациентов с ЯБ и дистальным РЖ, чем среди пациентов с поверхностным гастритом [57,134,195,285]. Однако, в отличие от генов cagA и cagPAI, vacA имеется практически у всех штаммов H.pylori [57,87]. Различия между штаммами с наличием и отсутствием цитотоксической активности зависят от вариаций в структуре гс30 |
изолированный от одного пациента, отличается от других [39,41,133,175,319]. Помимо этого, у одного и того же пациента могут обнаруживаться различные штаммы H.pylori, и с течением времени они могут постепенно изменяться вследствие рекомбинации генетического материала, реаранжировки генов или их делеций. Хотя подобная гетерогенность затрудняет идентификацию бактериальных факторов, ассоциирующихся с развитием того или иного заболевания, некоторые локусы в геноме H.pylori все же идентифицированы как ответственные за проявление патогенных свойств бактерии. Среди таких локусов наиболее известны cagA, vacA, iceA, наличие которых ассоциируется с риском развития более тяжелой патологии [320,350,353]. В патогенезе H.pylori-инфекции давно известна роль двух протеиновых субстанций, продуцируемых бактерией, вакуолизирующего цитотоксина VacA и цитотоксин-ассоциированного протеина CagA. Патогенные свойства CagA, VacA описаны в многочисленных исследованиях [74,92,115,251,255,351]. Ген vacA присутствует у всех штаммов H.pylori, но только у 50-65% штаммов обнаруживается цитотоксическая активность вакуолизирующего цитотоксина VacA, кодируемого данным геном, с индукцией вакуольной трансформации клеток HeLa in vitro [90,186,254,277]. Пероральное введение VacA вызывало развитие изъязвления СОЖ у мышей [305]. При изучении биоптатов СОЖ Н. pylori инфицированных пациентов выявлена связь между экспрессией цитотоксина и усилением нейтрофильной инфильтрации антральной слизистой оболочки [90,254]. У пациентов с дуоденальной язвой выявляется высокая частота инфицирования VacA+ штаммами H.pylori [254]. Помимо этого, обнаруживается выраженная взаимосвязь между продукцией протеина массой 128 кДа, продуктом экспрессии гена cagA, и тяжестью ассоциированной гастродуоденальной патологии [92,254]. Ретроспективный анализ образцов сыворотки крови пациентов, впоследствии заболевших РЖ, также указывает на возможную взаимосвязь этих протеиновых субстанций с развитием аденокарциномы [94,150]. Растет число доказательств того, что у лиц, инфицированных штаммами Н. pylori, экспрессирующими VacA и/или CagA (штаммы I типа), более высока вероятность развития пептической язвы или РЖ, чем у лиц, инфицированных VacA/CagA-негативными штаммами (штаммы II типа) [88,89,92,345]. Результаты обсервационных исследований наводят на мысль о том, что полиморфизм генотипов vacA может определять развитие гастрита или язвы у инфицированного индивидуума [53]. Исследования, посвященные изучению взаимоотношений между наличием продукции CagA и экспрессии IL-8 эпителиоцитами желудка, показывают, что протеин CagA является маркером ряда генов входящих в состав «островка патогенности» бактериального генома, (picA и picB), ответственных за стимуляцию экспрессии IL-8 и повышенную вирулентность [315]. Экспрессия иммунодоминантного протеина CagA кодируется геном cagA, который присутствует приблизительно у 60-70% штаммов H.pylori, выделенных от пациентов в США [41,74,88,316]. H.pylori cagA+ штаммы ассоциируются со значительным усилением риска развития тяжелого гастрита, атрофии СОЖ, ЯБ и дистального РЖ [66,90-92,94,177,241,245,248,255,261,284,311,326]. Ген cagA является частью локуса из 40 тысяч пар оснований, содержащего 31 ген (так называемый «островок патогенности» cag, the cag pathogenicity island, cagPAI) [66,92,94,177]. Возможно, cagPAI был заимствован H.pylori от других бактериальных видов [39,42,310]. Хотя ген cagA и используется в качестве маркера cagPAI, последние исследования показывают, что его наличие не всегда означает наличие неизмененного “островка патогенности” [74,157,268]. Гены cagPAI необходимы H.pylori для транспорта бактериальных протеинов внутрь клеток хозяина и вызывают высвобождение провоспалительных цитокинов эпителиоцитами [50,74,131,157,232,292,315]. После адгезии H.pylori к эпителиоцитам, CagA транспортируется внутрь эпителиальной клетки, фосфорилируется и вызывает изменение цитоскелета [232,279,292]. Israel D. A., et al. [157] показали, что штаммы H.pylori со сходным спектром вирулентных маркеров могут индуцировать разные варианты воспали тельного ответа СОЖ in vitro и in vivo. Одним из первых штаммоспецифических компонентов H.pylori, индуцирующих продукцию IL-8, был ген островка cagPAI cagE (picB) [315]. Инактивация cagE и многих других генов cagPAI (cagG, cagH, cagl, cagL и cagM, но не cagA) не только ослабляет экспрессию IL-8, но и нарушает активацию других метаболитов, участвующих в проявлении патогенных свойств H.pylori (NF-kB, MAP-киназа) in vitro [131,167,209,227,234,282]. Клинические изоляты cagA+ штаммов H.pylori в большей степени стимулируют продукцию IL-8 in vitro, чем cagAштаммы [92,282]. В соответствии с исследованиями in vitro, наличие cagA+ штаммов усиливает экспрессию IL-8 в СОЖ in vivo с развитием более тяжелого воспалительного ответа [248,350]. Существует сильная корреляция между активностью вакуолизирующего цитотоксина и наличием гена cagA. Однако vacA и cagA расположены в двух различных локусах хромосомы H.pylori, и мутация cagA, приводящая к утрате экспрессии протеина CagA, не нарушает продукцию цитотоксина [316]. Помимо способности вызывать развитие вакуолей в клетках-мишенях, описана способность VacA к индукции апоптоза [127,246,262]. Штаммы H.pylori, экспрессирующие VacA, чаще встречаются среди пациентов с ЯБ и дистальным РЖ, чем среди пациентов с поверхностным гастритом [53,140,210,293]. Однако, в отличие от генов cagA и cagPAI, vacA имеется практически у всех штаммов H.pylori strains [53,91]. Различия между штаммами с наличием и отсутствием цитотоксической активности зависят от вариаций в структуре гена vacA [91]. Последовательности vacA у этих двух типов штаммов представляют собой семейства мозаичных аллелей. Участки гетерогенности локализуются как в сигнальных последовательностях vacA (siа, sib, sic и s2), так и в срединном регионе (ml и m2) [53,319]. В целом, штаммы с sl-типом сигнальной последовательности продуцируют функционально активный цитотоксин, штаммы с э2-типом обладают минимальной цитотоксичностью или не имеют ее. Штаммы sl/ml более цитотоксичны, чем штаммы sl/m2 [53]. |