|
на vacA [87]. Последовательности vacA у этих двух типов штаммов представляют собой семейства мозаичных аллелей. Участки гетерогенности локализуются как в сигнальных последовательностях vacA (sia, sib, sic и s2), так и в срединном регионе (ml и m2) [57,306]. В целом, штаммы с s i-типом сигнальной последовательности продуцируют функционально активный цитотоксин, штаммы с s2-типом обладают минимальной цитотоксичностыо или не имеют ее. Штаммы sl/m l более цитотоксичны, чем штаммы sl/m2 [57]. Поскольку оба обсуждаемых протеина иммуногенны, у инфицированных лиц обычно развивается системная и локальная (в СОЖ) выработка специфических антител [52,87,92,93], и, поэтому, их обнаружение свидетельствует об инфицировании CagA или VacA экспрессирующими штаммами Il.pylori. Имеются литературные данные о высокой частоте обнаружения сывороточных анти-CagA IgG у пациентов с РЖ [64]. В исследовании японских ученых у 21 из 22 пациентов с РЖ образцы сыворотки крови обладали цитотоксиннейтрализующей активностью, при этом у .17 пациентов вестерн-блоттинт выявил наличие полосы, соответствующей молекулярной массе 87 кДа (VacA) [141]. Rudi J. и соавт [241] изучали наличие сывороточных антител к протеинам CagA и VacA у 90 пациентов с РЖ и 90 сопоставимых лиц контрольной группы с целью установления роли этих протеинов как дополнительного фактора риска развития рака желудка у лиц, инфицированных H.pylori. Наиболее значительным результатом данного исследования явилось обнаружение ассоциации между наличием антител к протеинам CagA и VacA и повышенным риском развития РЖ. Хотя в ранее проведенном этой же группой исследовании [243] общая анти-H.pylori серопозитивность исследуемых пациентов статистически достоверно не отличалась от таковой в контрольной группе, авторы выявили двукратное повышение риска развития РЖ у пациентов с наличием анти-CagA и анти-VacA сывороточных антител. Наличие антител только к VacA или только 31 |
тельного ответа СОЖ in vitro и in vivo. Одним из первых штаммоспецифических компонентов H.pylori, индуцирующих продукцию IL-8, был ген островка cagPAI cagE (picB) [315]. Инактивация cagE и многих других генов cagPAI (cagG, cagH, cagl, cagL и cagM, но не cagA) не только ослабляет экспрессию IL-8, но и нарушает активацию других метаболитов, участвующих в проявлении патогенных свойств H.pylori (NF-kB, MAP-киназа) in vitro [131,167,209,227,234,282]. Клинические изоляты cagA+ штаммов H.pylori в большей степени стимулируют продукцию IL-8 in vitro, чем cagAштаммы [92,282]. В соответствии с исследованиями in vitro, наличие cagA+ штаммов усиливает экспрессию IL-8 в СОЖ in vivo с развитием более тяжелого воспалительного ответа [248,350]. Существует сильная корреляция между активностью вакуолизирующего цитотоксина и наличием гена cagA. Однако vacA и cagA расположены в двух различных локусах хромосомы H.pylori, и мутация cagA, приводящая к утрате экспрессии протеина CagA, не нарушает продукцию цитотоксина [316]. Помимо способности вызывать развитие вакуолей в клетках-мишенях, описана способность VacA к индукции апоптоза [127,246,262]. Штаммы H.pylori, экспрессирующие VacA, чаще встречаются среди пациентов с ЯБ и дистальным РЖ, чем среди пациентов с поверхностным гастритом [53,140,210,293]. Однако, в отличие от генов cagA и cagPAI, vacA имеется практически у всех штаммов H.pylori strains [53,91]. Различия между штаммами с наличием и отсутствием цитотоксической активности зависят от вариаций в структуре гена vacA [91]. Последовательности vacA у этих двух типов штаммов представляют собой семейства мозаичных аллелей. Участки гетерогенности локализуются как в сигнальных последовательностях vacA (siа, sib, sic и s2), так и в срединном регионе (ml и m2) [53,319]. В целом, штаммы с sl-типом сигнальной последовательности продуцируют функционально активный цитотоксин, штаммы с э2-типом обладают минимальной цитотоксичностью или не имеют ее. Штаммы sl/ml более цитотоксичны, чем штаммы sl/m2 [53]. Поскольку оба обсуждаемых протеина иммуногенны, у инфицированных лиц обычно развивается системная и локальная (в СОЖ) выработка специфических антител [44,90,92,94], и, поэтому, их обнаружение свидетельствует об инфицировании CagA или VacA экспрессирующими штаммами H.pylori. Имеются литературные данные о высокой частоте обнаружения сывороточных анти-CagA IgG у пациентов с РЖ [66]. В исследовании японских ученых у 21 из 22 пациентов с РЖ образцы сыворотки крови обладали цитотоксин-нейтрализующей активностью, при этом у 17 пациентов вестерн-блоттинг выявил наличие полосы, соответствующей молекулярной массе 87 кДа (VacA ) [150]. Rudi J. и соавт [261] изучали наличие сывороточных антител к протеинам CagA и VacA у 90 пациентов с РЖ и 90 сопоставимых лиц контрольной группы с целью установления роли этих протеинов как дополнительного фактора риска развития рака желудка у лиц, инфицированных H.pylori. Наиболее значительным результатом данного исследования явилось обнаружение ассоциации между наличием антител к протеинам CagA и VacA и повышенным риском развития РЖ. Хотя в ранее проведенном этой же группой исследовании [263] общая анти-H.pylori серопозитивность исследуемых пациентов статистически достоверно не отличалась от таковой в контрольной группе, авторы выявили двукратное повышение риска развития РЖ у пациентов с наличием анти-CagA и анти-VacA сывороточных антител. Наличие антител только к VacA или только к CagA ассоциировалось с усилением риска РЖ в 1,6-1,7 раза. Поскольку выявление антител к вирулентным бактериальным факторам отражает реакцию иммунной системы на, соответственно, CagA или VacA экспрессирующие штаммы H.pylori [91,335], то, очевидно, что инфицирование организма именно этими фенотипами бактерии может ассоциироваться с повышенным риском развития РЖ. В цитируемом исследовании [261] у 97,4% пациентов с наличием РЖ обнаруживались сывороточные анти-CagA или анти-VacA антитела методом вестерн-блоттинга, в то время как в контрольной группе доля таких пациентов составила 84,5% (Р=0,01). Серонега |