|
ния H.pyJori-югфскции и степень тяжести воспалительной реакции в СОЖ. В отношении гетерогенности штаммов JI.pylori некоторые исследователи отмечали корреляцию между генотипом инфицирующего микроорганизма я спектром заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта [74,229,235,287]. Однако эта корреляция не была подтверждена последующими исследованиями в группах пациентов из разных географических регионов [132,185,190,329]. Более того, появились исследования, показывающие, что предполагаемые факторы вирулентности, кодируемые генами «островка патогенности» Cag-PAI, не играют существенной роли в рекрутизации нейтрофильпых лейкоцитов в СОЖ и в индукции гастрита [102]. Развитие активного хронического гастрита и последующей атрофии СОЖ в результате хронической Il.pylori-инфекции опосредовано взаимодействием множества иммунологических компонентов, которые вызывают повреждение ткапи, но недостаточны для элиминации микроорганизма, который уникально адаптирован к персистированию в относительно защищенной экологической нише [208]. H.pylori и его ЛИС активируют комплемент по классическому пути, который in vitro приводит к лизису микроорганизма [60], а бактериальные компоненты, такие, как 60 кДа теплошоковый протеин (HSP 60) и уреаза, индуцируют Т-клеточный ответ [259]. Указанные иммунодошшаитные эпитопы используются и качестве мишени для протсктивиой и терапевтической иммунизации [48,177,183]. Протективная иммунизация требует активации CD4 Т клеток, преимущественно посредством стимуляции цигокинов [48]. Прикрепление H.pylori или воздействие водорастворимых экстрактов микроорганизма индуцирует секрецию IL-8 желудочными эпитслиоцитами, сопровождающуюся фосфорилироваиисм тирозиновьтх молекул протеинов [54,326]. Одним из таких протеинов является цитотоксин-ассоциированпый протеин H.pylori CagA, который, возможно, проникает внутрь эпитслиоцитов [54]. Хотя гуморальный ответ, очевидно, не вовлекается в повреждение ткани, ответная продукция антител против 34 |
ассоциированного гастрита [352]. Yamamoto S. и соавт [347] наблюдали исчезновение нейтрофильной инфильтрации СОЖ после успешной эрадикации H.pylori и, напротив, отсутствие динамики нейтрофильного статуса при отсутствии эрадикационной терапии. Хотя в процессе эрадикации H.pylori наблюдалось существенное уменьшение нейтрофильной инфильтрации и в собственной пластинке слизистой оболочки, в 6 из 15 случаев она персистировала в слабой или умеренной степени, в отличие от полной регрессии интраэпителиальной нейтрофильной инфильтрации. Несмотря на прогресс в исследовании бактериологических аспектов проблемы Н.ру1ог1-ассоциированной патологии, остается много вопросов, касающихся влияния иммунного ответа организма хозяина на клинические проявления H.pylori-инфекции и степень тяжести воспалительной реакции в СОЖ. В отношении гетерогенности штаммов H.pylori некоторые исследователи отмечали корреляцию между генотипом инфицирующего микроорганизма и спектром заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта [74,251,255,296]. Однако, эта корреляция не была подтверждена последующими исследованиями в группах пациентов из разных географических регионов [138,201,205,350]. Более того, появились исследования, показывающие, что предполагаемые факторы вирулентности, кодируемые генами «островка патогенности» Cag-PAI, не играют существенной роли в рекрутизации нейтрофильных лейкоцитов в СОЖ и в индукции гастрита [102]. Желудочно-кишечный тракт является барьером между внутренней средой организма и антигенами внешней среды. Иммунная система слизистых оболочек уникально адаптирована для защиты против инвазии патогенов, при этом не отвечая на наличие убиквитарных комменсалов и пищевых антигенов, постоянно присутствующих в просвете органа. Эта сложная задача реализуется посредством четко организованной системы, при которой эпителиальные клетки не реагируют на резидентные бактерии, но служат сенсорами адгезии и инвазии патогенных микроорганизмов, инициируя приток циркулирующих эффекторных клеток при необходимости элиминации патогена. Ре зидентные мононуклеарные клетки слизистой оболочки осуществляют активную супрессию иммунного ответа, приводя к состоянию толерантности, предотвращающей в свою очередь, патологическую реакцию на убиквитарные антигены просвета органа. Резидентные бактерии, полимеры их клеточной стенки и антигены создают барьер в нормальной слизистой оболочке, но могут вызывать персистирующее воспаление у генетически чувствительных хозяев с нарушенной регуляцией иммунного ответа, ведущей к потере толерантности. Патогенные микроорганизмы инициируют избыточный врожденный и приобретенный иммунный ответ в нормальном организме хозяина, приводящий к элиминации возбудителя. Те же самые микроорганизмы могут инициировать или реактивировать рецидивирующие повреждающие иммунные реакции, которые у восприимчивого хозяина могут усиливаться при посредстве комменсалов. Патогенные микроорганизмы имеют эволюционно развитые механизмы уклонения от иммунного ответа. Исследования в этой области привели к появлению терапевтических подходов к регуляции иммунного ответа слизистых оболочек в виде новейших стратегий вакцинации и противовоспалительного лечения, включая использование полезных бактерий (пробиотиков) для усиления защитного иммунного ответа и предупреждения воспалительных реакций [75,152,194,199,270,273]. Развитие активного хронического гастрита и последующей атрофии СОЖ в результате хронической H.pylori-инфекции опосредовано взаимодействием множества иммунологических компонентов, которые вызывают повреждение ткани, но недостаточны для элиминации микроорганизма, который уникально адаптирован к персистированию в относительно защищенной экологической нише [226]. H.pylori и его ЛПС активируют комплемент по классическому пути, который in vitro приводит к лизису микроорганизма [60], а бактериальные компоненты, такие, как 60 кДа теплошоковый протеин (HSP 60) и уреаза, индуцируют Т-клеточный ответ [281]. Указанные иммунодоминантные эпитопы используются в качестве мишени для протективной и терапевтической иммунизации [40,183,195]. Протективная иммунизация требует активации CD4 Т клеток, преимущественно посредством стимуляции цитокинов [40]. Прикрепление H.pylori или воздействие водорастворимых экстрактов микроорганизма индуцирует секрецию IL-8 желудочными эпителиоцитами, сопровождающуюся фосфорилированием тирозиновых молекул протеинов [50,346]. Одним из таких протеинов является цитотоксин-ассоциированный протеин H.pylori CagA, который, возможно, проникает внутрь эпителиоцитов [50]. Хотя гуморальный ответ, очевидно, не вовлекается в повреждение ткани, ответная продукция антител против H.pylori и ряда бактериальных субъединиц, в особенности, CagA и HSP 60, используется в серодиагностике активной H.pylori-инфекции [151]. Остается непонятным, однако, можно ли при помощи этих антител отличить пациентов с симптомами заболевания от асимптоматических носителей. В некоторых исследованиях выявление антител к H.pylori hsp 60 или CagA коррелировало, соответственно, со степенью активности гастрита или степенью атрофии СОЖ [285,325]; в других исследованиях такая корреляция не обнаруживалась [252,276]. Тем не менее, Kato et al. [166] выявили значительное снижение титров anti-H.pylori IgA и IgG по меньшей мере через 6 месяцев после полной эрадикации микроорганизма, хотя около половины пациентов оставались серопозитивными через 1 год после эрадикации. Воспалительный ответ в СОЖ, индуцированный H.pylori, состоит в развитии инфильтрации нейтрофилами, Ти Влимфоцитами, плазматическим клетками и макрофагами, в сочетании с дистрофическими изменениями эпителия [137]. Отсутствие инвазии H.pylori эпителиальных клеток позволяет предположить наличие других механизмов индукции воспаления. Один из возможных механизмов заключается в секреции H.pylori субстанций, стимулирующих воспалительный ответ в СОЖ на значительном расстоянии. Например, в собственной пластинке слизистой оболочки обнаружены: уреаза H.pylori, стимулирующая хемотаксис моноцитов и нейтрофилов и активирующая мононуклеарные клетки [202]; порины и низкомолекулярные соединения H.pylori, такие, как Paf-acether, обладающие хемотаксическими свойст |