|
18 вению активных форм кислорода: 0 2 , Н 2 0 2 , НО. Образование свободного кислорода происходит вследствие различных патологических процессов при нарушении функций антиоксидантной системы (Тиунов Л.А., 1995; ФархутдиновР.Р. с соавт., 1996). Кислородные радикалы вступают в реакции с ненасыщенными жирнокислотными остатками фосфолипидов мембран, активизируя процессы перекисного окисления липидов с образованием жирно-кислотных радикалов, что приводит к встраиванию кислорода в молекулы липидов и возникновению гидроперекисей (Albano Е. , 1995; Floreani A., Baragiotta A., Martines D. et al., 2000; Цыганенко А.Я с соавт., 2002). Крайнее проявление избыточного переокисления проявляется нарушения окислительного фосфорилирования в митохондриях и реакцией гидроксилирования в мембранах эндоплазматического ретикулума. Это, несомненно, приводит к гибели клеток (Додонов Н. С , 2005). Исследованиями Ленинджера (1986) показано, что изменения проницаемости мембран митохондрий для внемитохондриальных метаболитов и внутримитохондриального АТФ зависит от соотношения АТФ/АДФ. При высоком отношении АТФ/АДФ митохондрии находятся в сокращенном состоянии и характеризуются плохой проницаемостью; при снижении концентрации внешней АТФ проницаемость для субстратов возрастает, что ведет к стимуляции окислительных процессов и образованию АТФ. Биотрансформацию ксенобиотиков с образованием высокореактивных метаболитов и свободных радикалов в печени, можно считать общим для всех экотоксикантов, хотя необходимо учитывать специфичность каждого реагента. Гепатотоксическим эффектом обладают многие лекарственные препараты: антибиотики, парацетамол, противотуберкулезные средства, цитостатики и т.д. Способностью проникать через клеточную мембрану и изменять функции липидных компонентов и белков, которые контролируют уровень и активность внутриклеточных вторичных посредников (аденилатциклазы, фос |
66 слорода происходит вследствие различных патологических процессов при нарушении функций антиоксидантной системы (Тиунов Л.А., 1995; Фархутдинов Р.Р. с соавт., 1996). Кислородные радикалы вступают в реакции с ненасыщенными жирнокислотными остатками фосфолипидов мембран, активизируя процессы перекисного окисления липидов с образованием жирно-кислотных радикалов, что приводит к встраиванию кислорода в молекулы липидов и возникновению гидроперекисей. Крайнее проявление избыточного переокисления проявляется нарушения окислительного фосфорилирования в митохондриях и реакцией гидроксилирования в мембранах эндоплазматического ретикулума. Это, несомненно, приводит к гибели клеток (Иноятова Ф.Х., Хакимов 3.3., 1999). Исследованиями Ленинджера (1966) показано, что изменения проницаемости мембран митохондрий для внемитохондриальных метаболитов и внутримитохондриального АТФ зависит от соотношения АТФ/АДФ. При высоком отношении АТФ/АДФ митохондрии находятся в сокращенном состоянии и характеризуются плохой проницаемостью; при снижении концентрации внешней АТФ проницаемость для субстратов возрастает, что ведет к стимуляции окислительных процессов и образованию АТФ. Одним из наиболее изученных гепатотроппых ядов считается тетрахлорметан. Отравление СС1. является эталоном экспериментального поражения печени, модулирующего острый инфекционный и токсический гепатиты (Лсвшин Б.И., 1973). Введение даже малых доз этого яда вызывает значительные морфологические изменения в клетках печени в виде ее некроза и жировой дистрофии, что ведет к снижению функций эндоплазматического ретикулума, белоксинтезирующих систем и накоплению триглециридов (Королев В.В. с соавт., 1980). В основе механизма действия тстрахлормстана лежит реакция распада по схеме: СС14 ССЬ -С1. По-видимому, растворяясь в эндоплазматической сети, тетрахлормстан связывается с цитохромом Р-450, железо которого является источником для 67 гемолитического распада четырёххлористого углерода. Образование радикала СС13 служит пусковым механизмом гепатотоксичности (Арчаков АЛ., 1975). Здесь имеет место и процесс ковалентного связывания свободных радикалов тетрахлорметана с различными, макромолекулами генатоцитов, что ведет к нарушению структуры и функции мембран клеток. . При введении белым крысам четырёххлористого углерода отмечается снижение в плазме крови альфа-токоферола, ретинола, аскорбиновой кислоты. При этом зарегистрированы снижение активностей плазменных су нероксиддисмутазы (СОД), каталазы (КТ), глугатионредуктазы (ГР), глутатионпсроксидазы (ГП), poor активности церулоплазмина (Гонский Я. И., Корда М.М., Клещ И.Н., 1996). Способностью проникать через клеточную мембрану и изменять функ. ции липидных компонентов и белков, которые контролируют уровень и активность внутриклеточных вторичных посредников (аденилатциклазы, фосфолипазы С, ионов кальция) обладает этиловый спирт. Элиминация этанола протекает в печени и включает три этапа: 1 окисление в цитозоле генатоцитов с помощью специфического фермента алкогольдсгидрогеназы (АДГ) в присутствии НАД до ацетальдегида; 2 окисление с помощью неспециф и ческой микросомалыюй этанолокисляющей системы печени с участием цитохрома Р-450; 3 окисление с помощью каталазы, оксидаз и пероксидаз тканей. Завершающим этапом биотрансформации ацетальдегида является его превращение под влиянием ацетальдегиддегидрогеназы в ацетат, который при участии ацетил-КоА окисляется до углекислого газа и воды (Шабанов П.Д., Калишевич С.Ю., 1998). Накопление ацетальдегида неизбежно приводит к ингибированию глюконеогенеза и гликолиза, следствием чего является гипогликемия. В этих условиях истощаются углеводные запасы, нарушаются энергетические процессы, понижается содержание АТФ, при этом и несколько повышая уровень АМФ и цАМФ. Снижение уровня. АТФ, в свою очередь, способствует снижению активности гексокиназы и глюкогеназы, 68 при котором наблюдается торможение цикла Кребса (Островский Ю.М. с соасвт., 1988). Биотрансформацию ксенобиотиков с образованием высокореактивньтх метаболитов и свободных радикалов в печени, можносчитать общим для всех экотоксикантов, хотя необходимо учитывать специфичность каждого реагента. Гепатотоксическим эффектом обладают многие лекарственные препараты: антибиотики, парацетамол, противотуберкулезные средства, цитостатики и т.д. При повреждении генатобилпарной системы большое значение отводится расстройствам микроциркуляции, иммунным механизмам и аллергическим состояниям (Николаев С.М., 1992; Сибиряк G.B: с соавт., 2003). Любая патология является причиной или следствием иммунологических нарушений, которые способствуют ухудшению основного заболевания и приводит к его осложнениям (Алексеева И. Н. с соавт., 1991). Структурно-функциональные нарушения в иммунной системе, которые проявляются в виде дисбаланса между Ти В-системами иммунитета и образованием аутоантител против клеток печени, характерны для хронических вирусных гепатитов (Алексеева И. Н. с соавт., 1991). Наряду с этим, поражение печени, индуцированное вирусом или токсическими факторами, сопровождается развитием цитолитических, холестатичсских и гепатодепрессивных биохимических синдромов, а также нарушением депонирования и метаболизма (Конопля Е. Н. с соавт., 1996). В печени происходит один из этапов обезвреживания токсических веществ и подготовка к выводу их из организма. Скорость переработки токсических компонентов в печени ограничена и нс может быть резко увеличена в соответствии с возрастающими потребностями организма и, как следствие, возникают нарушения нормального хода процессов метаболизма, иммунного ответа, детоксикации и антимикробной защиты организма. В последние годы убедительно доказано, что процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) являются одним из важных механизмов повреж |